含有黄嘌呤衍生物的N-杂环卡宾金属配合物的生物活性研究进展

科技工作者之家 2020-07-10

来源:药学进展

 N-杂环卡宾(NHC)是一类多功能的配体,能够与过渡金属形成稳定的配位化合物,在催化、药学和材料科学等领域有着广泛的应用。黄嘌呤衍生物具有抗肿瘤转移和抗血管生成等生物活性,且结构易于修饰。将黄嘌呤衍生的 NHC 配体与过渡金属相结合有望得到具有全新生物活性的金属配合物。综述黄嘌呤衍生物的生物活性,以及黄嘌呤衍生的 NHC 金属配合物的结构特点和生物活性,并对黄嘌呤 NHC 金属配合物的研究进行了总结和展望,以期为进一步的研究提供参考。

卡宾(carbene)是一种碳原子上连有 2 个共价键并含有 2 个未成对电子的活性中间体。咪唑-2-亚基卡宾,又被称为 N-杂环卡宾(N-heterocycliccarbene,NHC),是一类多功能的配体。NHC 结构中的碳原子能够被 2 个相邻的氮原子稳定,相邻的氮原子同时具有 σ-诱导效应和 π-共轭效应,使得卡宾碳原子呈 sp2 杂化状态,具有很强的 σ-给电子能力,因此 NHC 配体能够与过渡金属形成稳定的配合物。NHC 配体的不饱和度、芳香性以及连接侧链的体积都有可能在不同程度上影响配合物的稳定性和反应性。NHC 配体具有以下优势:1)σ-给电子能力很强,能够稳定络合物;2)易于进行结构修饰,能够为配合物提供多样化的骨架选择,改善配合物的反应活性、结合能力及理化性质;3)不带电荷,避免了对金属离子的影响,保证了 NHC 金属配合物被细胞摄取的能力以及与生物大分子结合的能力。NHC 配合物凭借其易于制备、修饰和调节理化性质以及能够稳定金属配合物等优势,在催化、药学和材料科学等领域得到了广泛应用。 

最近,天然产物衍生的 NHC 配体引起了广泛关注。黄嘌呤是一种从可可、咖啡和茶叶中提取的天然产物,其结构中含有咪唑-2-亚基结构,能够衍生为 NHC 配体与过渡金属形成稳定的配合物。咖啡因、茶碱、可可碱和己酮可可碱是最常见的黄嘌呤衍生物(见图 1),其药学性质和生物活性已得到广泛的研究。因此,使用咖啡因等黄嘌呤衍生物与金属相结合可能获得具有潜在药用价值的新型金属配合物。 

本文将首先介绍黄嘌呤衍生物的生物活性,随后介绍文献报道的黄嘌呤衍生的 NHC 过渡金属配合物,并介绍其生物活性和相关研究进展,最后对黄嘌呤 NHC 金属配合物的研究进行总结和展望。

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1具有广泛生物活性的黄嘌呤衍生物 

咖啡因,又称 1,3,7-三甲基黄嘌呤,是一种黄嘌呤衍生物,通常作为利尿剂、中枢神经系统兴奋剂和环磷酸腺苷(cAMP)磷酸二酯酶抑制剂。咖啡因能够与兰尼碱受体(ryanodine receptor, RyR)和腺苷受体(adenosine receptor, ADR)相互作用。RyR和ADR在肌肉、神经和心血管系统中含量丰富,在调节细胞内钙释放、冠状动脉血流、血管生成和伤口愈合等过程中发挥重要作用。咖啡因作为 ADR拮抗剂,能够抑制 ADR 的激活和血管生成因子的释放,从而使血管生成功能产生缺陷。咖啡因能够通过抑制 RAD51 的积累和与 DNA 损伤修复相关的 ATR(ataxia telangiectasia and Rad-3 related)激酶来抑制 DNA 的同源重组修复过程。此外,有研究表明咖啡因能够协同增强金属抗癌药物顺铂的抗癌活性,例如通过抑制 DNA 修复增强顺铂对于肝细胞癌细胞系(HCC)的抗肿瘤作用以及通过抑制范可尼贫血组蛋白 D2(FA complementation groupD2, FANCD2)单泛素化作用来增强顺铂对 HepG2细胞的抗肿瘤作用。有报道称,咖啡因的抗肿瘤活性可能与其抑制致癌物的活性代谢物与 DNA 结合有关,其与顺铂、环磷酰胺、丝裂霉素 C 和阿霉素等抗癌药物联合使用时能够协同增强抗肿瘤增殖活性。因此使用咖啡因及其衍生物作为 NHC 配体有可能通过多种途径增强配合物的抗肿瘤活性。 

可可碱(3,7-二甲基黄嘌呤)和茶碱(1,3-二甲基黄嘌呤)互为同分异构体,和咖啡因一样天然存在于可可和茶叶等多种植物中。可可碱和茶碱作为药物在临床上有一定的应用。可可碱可被用作利尿剂、平滑肌松弛剂、心肌兴奋剂和血管扩张剂,在大剂量用药时会引起恶心和厌食等副反应。可可碱的中枢神经系统兴奋作用比较温和,还具有一定的抗氧化活性。茶碱的利尿作用比可可碱和咖啡因更强,但是持续时间更短。茶碱还被用作肌松剂,并已成功用于治疗哮喘和支气管炎。一些研究表明,茶碱能够抑制大鼠体内肿瘤的生长,还具有抑制血小板聚集和抑制 cAMP 磷酸二酯酶的活性。可可碱和茶碱的结构中都含有未被取代的氮原子,因此能够作为原料制备黄嘌呤衍生物。

己酮可可碱(pentoxifylline,PTX),又称 3,7-二甲基-1-(5-氧代己基)黄嘌呤,是一种甲基黄嘌呤的衍生物,最初被用于治疗外周血管疾病。PTX是一种非特异性的磷酸二酯酶抑制剂,研究表明PTX 能够通过提高 cAMP 依赖性蛋白激酶 A 活性,抑制肿瘤坏死因子 α(TNF-α)的产生并抑制蛋白激酶 C 活性来发挥抗肿瘤细胞转移的作用。临床前研究发现,PTX 是一种毒性低且耐受性良好的药物,在体内和体外对黑色素瘤细胞 B16F10 表现出抗肿瘤转移和抗血管生成活性,对高转移性乳腺癌细胞MDA-MB-231 具有抗转移活性。在亚毒性剂量下,PTX 能够抑制人黑色素瘤细胞 A375 的转移和生长,而对正常细胞没有明显毒性。研究表明,PTX 抑制黑色素瘤细胞的生长、转移和血管生成的活性可能与靶向信号转导与转录激活因子 3(signaltransducers and activators of transcription 3,STAT3)信号转导通路相关。

大量研究表明,黄嘌呤衍生物具有广泛的生物活性和较低的毒性,具有抗肿瘤细胞转移和抗血管生成活性,并能够协同增强顺铂等铂类药物的抗癌活性。此外,黄嘌呤衍生物结构中的咪唑-2-亚基结构使其能够作为 NHC 配体与过渡金属形成稳定的配合物,使黄嘌呤衍生物与金属相互结合协同增强生物活性成为可能。 

2 具有抗菌活性的黄嘌呤 NHC 金属配合物 

金属银具有抗菌活性,自古以来一直被用于治疗各种感染,其广谱的抗菌作用得到了普遍的认可。尽管在抗生素出现后银作为药物的用量在一定程度上减少,但含银化合物和产品如硝酸银、磺胺嘧啶银和银浸渍绷带等,仍常用于治疗烧伤和创伤,低浓度的银离子能够抑制或杀死各种真菌和细菌,而且银离子对难以治疗的细菌如铜绿假单胞菌也明显有效。研究表明,含银的抗菌药物的活性可能与其生物利用度和在体内长期释放银离子以抑制再感染有关,辅助配体对银离子的释放速率有着很大的影响。银本身的毒性很低,含银化合物的毒性通常与载体分子有关,因此使用无毒分子与银进行配位至关重要。黄嘌呤衍生物毒性很低且具有多种生物活性,其结构中的甲基咪唑使其可以作为 NHC配体与银离子形成稳定的配位键,使配合物具有更慢的银离子释放速度,从而延长配合物的作用时间,增强抗菌效果。 

2006 年,Kas2006 年,Kascatan-Nebioglu 等报道了含有咖啡因衍生的 NHC 配体的 NHC-Ag(Ⅰ)配合物(1,见图 2),并对其体内和体外的抗菌活性进行了测试。实验表明,化合物 1 结构中的甲基咖啡因配体本身具有一定的抑菌作用,对金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等细菌的最小抑制浓度(minimal inhibitory concentration, MIC)为 50 ~100 g · L-1,对白色念珠菌、酿酒酵母菌和黑曲霉菌等真菌的 MIC 为 75 ~ 150 g · L-1。对化合物 1 的抗菌活性测试结果表明,其对包括具有高度抗性的病原体在内的多种细菌菌株均有良好的抑制活性,测得 MIC 范围为 1 ~ 10 mg·L-1。随后他们还测试了化合物 1 对具有和不具有银抗性质粒 pMG101 的大肠埃希菌 J53 菌株的 MIC,结果显示,化合物 1 对缺乏银抗性质粒的 J53 菌株 MIC 小于 1 mg · L-1,而对含有质粒的 J53 菌株 MIC 大于或等于 5 mg · L-1,证明化合物 1 的抗微生物活性主要来自其结构中的银离子。化合物 1 对真菌也同样具有抑制作用,其对黑曲霉菌、酿酒酵母菌和白色念珠菌的 MIC 分别为13、4 和 4 mg · L-1。对感染铜绿假单胞菌的小鼠的体内实验表明,化合物 1 能够显著提高小鼠存活率,且未导致小鼠体质量下降,显示其显著的抑菌活性和较低的体内毒性。化合物 1 以及银离子的抑菌作用机制尚不明确,可能与抑制细胞呼吸和降低 ATP浓度有关,具体机制仍有待进一步探索。

金属铜也是一种具有抑菌作用的金属,研究表明,Cu2+ 进入细胞膜后,能够使蛋白质变性失活,从而抑制或杀死细菌等微生物。2017 年,Sitalu 等报道了以咖啡因作为 NHC 配体的 NHC-Cu 配合物(2,见图 2),对包括大肠埃希菌和伤寒沙门菌在内的多种细菌的抑菌实验表明,化合物 2 显示出显著的抑菌活性,MIC 在微摩尔级,抑菌作用强于氨苄西林和环丙沙星等阳性对照。同时化合物 2 对黑曲霉菌、粗糙脉孢菌和尖孢镰刀菌等真菌也显示出显著的抑制活性。化合物 2 能够清除氧自由基,显示其与超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)具有相似的活性。化合物 2 还具有很好的水溶性,显示出咖啡因作为 NHC 配体对配合物理化性质的调节作用。

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3具有抗肿瘤活性的黄嘌呤 NHC 金属配合物

 自 20 世纪 60 年代 Rosenberg 等意外发现顺铂的抗肿瘤活性后,对于金属抗癌化合物的研究得到了蓬勃的发展。然而,铂类药物的副作用和耐药性问题严重影响了其临床应用。因此,含有金、银、铂、钌、铑和钯等过渡金属的无机和有机金属化合物的抗肿瘤活性得到了深入的研究。 

顺铂耐药性的产生机制主要包括:活性铂片段积累的减少、DNA 损伤修复、DNA 损伤诱导的细胞死亡途径转变为存活途径,以及不依赖于 DNA损伤的存活途径的激活。顺铂在进入细胞后经水合反应生成活性铂片段,这一活性铂配合物可能与谷胱甘肽或金属硫蛋白等发生配体交换反应随后被排出细胞,导致耐药性的产生。NHC-Pt 配合物具有稳定性强的优势,在生理条件下不易失活,因此有望减少耐药性的产生。2009 年,Skander 等报道了一系列 NHC-Pt( Ⅱ ) 配合物,其中化合物 3(见图3)采用了黄嘌呤衍生物作为 NHC 配体,其对白血病 CCRF-CEM 细胞系和人肺癌 NCI-H460 细胞系的IC50 分别为 2.7 和 1.6 μmol · L-1,细胞毒性与顺铂相当(IC50 分别为 3 和 2.4 μmol · L-1)。其对顺铂耐药的人卵巢癌 A2780/DDP 和 CH1/DDP 细胞系也表现出较好的细胞毒性(IC50 分别为 1.4 和 2.1 μmol·L-1),而顺铂对这些细胞系的 IC50 均大于 10 μmol· L-1,提示其可能与顺铂有不同的作用机制。值得注意的是,化合物 3 与传统铂类抗癌药物不同,呈现出反式的空间结构。反式的铂配合物能够形成与顺铂不同的DNA-铂加合物,使其更不易被 DNA 修复机制识别,从而减少耐药性的产生。2015 年,Zhang 等报道了具有咖啡因和三齿多吡啶配体结构的NHC-Pt(Ⅱ)配合物(4a,4b,见图 3),化合物 4a 和 4b 对乳腺癌 MCF-7、MDA-MB-231 细胞系和结肠癌 HT-29细胞系表现出显著的抑制活性,IC50 范围在 0.24 ~0.83 μmol· L-1,明显优于顺铂(IC50 范围在 2 ~ 10μmol· L-1)。化合物 4a 和 4b 对肿瘤的抑制活性无显著差异,表明其三齿吡啶结构上的氯原子对配合物的活性影响不大,其他取代基对配合物活性的影响有待进一步探索。该论文还报道了铂中心与黄嘌呤衍生物氮原子直接相连的配合物,几乎丧失了对癌细胞的抑制活性,显示出黄嘌呤衍生物配体的配位模式对配合物细胞毒性的产生和增强起着重要作用。值得注意的是,化合物 4a 具有一定的抗血管生成作用。 

金对癌细细胞有着良好的抗增殖作用,但是 Au(Ⅲ)/Au(Ⅰ)中心的强氧化性、在水性环境中易于失活以及还原态的 Au(Ⅰ)/Au(0)能够造成非选择性的细胞损伤等特性导致开发含有 Au 的抗癌化合物较为困难。NHC 配体能够与 Au 中心形成很强的配位键,从而使配合物更加稳定,有可能在一定程度上克服 Au 配合物的缺陷。2014 年,Bertrand 等报道了一系列以黄嘌呤衍生物作为NHC 配体的 NHC-Au(Ⅰ)配合物(5,6a ~ 6g,见图 3),并对其抗肿瘤活性进行了测试。对人卵巢癌 A2780 细胞系及其顺铂耐药细胞系 A2780/R、人卵巢癌 SKOV3 细胞系、人肺癌 A549 细胞系以及正常人胚胎肾 HEK-293T 细胞的 3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)试验结果显示,该系列化合物对正常细胞HEK-293T没有细胞毒性,对这些癌细胞系则均有一定的抗增殖活性,IC50 在微摩尔级。其中化合物 6a 活性较好,与顺铂相比,尽管该化合物对 A2780 细胞系活性较弱(IC50 :16.2 vs 5.2 μmol· L-1),但其对顺铂耐药的 A2780/R细胞系的活性是顺铂的 2 倍(IC50:15.6 vs 35 μmol·L-1);对 SKOV3 和 A549 细胞系的活性较弱(IC50:> 60 vs 13.2 μmol· L-1);对非肿瘤细胞 HEK-293T活性极低(IC50:> 100 vs 11.0 μmol· L-1)。化合物5 虽然与化合物 6a 有着相近的活性,但选择性较差。化合物 6g 在黄嘌呤结构中引入了对三氟甲基苯基结构,其对以上细胞系均有较好的抑制活性(IC50:13.1 ~ 30.3 μmol· L-1),可能是由于苯环的存在使配合物的空间位阻增大,配合物解离速度降低,从而增强了抗肿瘤活性。后续实验发现,化合物 6a对聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1] 具有一定的抑制作用 [IC50 =(0.96±0.13)μmol· L-1],可能是通过黄嘌呤配体发生交换反应后 Au 原子中心直接与 PARP-1 蛋白质的锌指结构域结合而发挥抑制活性。 

严重的副作用是限制传统铂类药物临床应用的问题之一,金属银具有较低的毒性,并在药学领域得到了广泛的应用。黄嘌呤衍生物同样具有低毒性的优势,因此开发基于黄嘌呤衍生物的 NHC-Ag 配合物有望解决金属抗癌药物副作用的问题。2015年,Mohamed 等报道了一系列以咖啡因、可可碱和茶碱等黄嘌呤衍生物为配体的 NHC-Ag(Ⅰ)配合物(7a ~ 7e,见图 3)。MTT 试验测定了化合物 7a ~ 7e 对恶性黑色素瘤 A375 细胞、结肠直肠癌 HCT116 细胞、结肠直肠腺癌 HT-29 细胞、胶质母细胞瘤 LN229 细胞、胰腺癌 Panc-1 细胞、宫颈鳞状癌 SiHa 细胞,以及胶质母细胞瘤 U-87 MG和 U-251 细胞的体外细胞毒性。结果显示,化合物 7a ~ 7e 表现出中等程度的细胞毒性,IC50 在微摩尔范围内(7.4 ~ 54.8 μmol·L-1)。细胞毒性最强的化合物为 7d,其结构中 NHC 配体含有 N-苯基取代基,推测空间位阻较大的苯环可能使银离子与 NHC配体的配位键更加稳定,导致银离子释放速度变慢,从而延长作用时间,增强对癌细胞的杀伤效果。化合物 7e 的平均细胞毒性约 2 倍于化合物 7a,显示在 NHC 配体骨架中引入羟乙基可以提高活性,这可能是由于羟乙基增加了配合物的溶解性和穿透细胞膜的能力。

有研究表明,NHC-Rh(Ⅰ)配合物具有良好的抗肿瘤活性。Rh(Ⅰ)与 Pt(Ⅱ)是等电子的,并且 NHC-Rh(Ⅰ)配合物具有与顺铂相似的方形平面结构,将低毒性、易于修饰且多功能的黄嘌呤衍生物作为 NHC 配体与 Rh(Ⅰ)中心结合有望得到活性更强的配合物。2016 年,Zhang 等报道了以咖啡因为 NHC 配体的 NHC-Rh 配合物(8,见图 3),表现出广泛的生物活性。对人肝癌 HepG2细 胞 系, 人 乳 腺 癌 MCF-7、MDA-MB-231 细 胞系,人结肠癌 HCT-116 细胞系,人胰腺癌 Panc-1、JoPaca-1 细胞系和人前列腺腺癌 LNCaP 细胞系的磺酰罗丹明 B(sulforhodamine B,SRB)比色试验结果表明,化合物 8 表现出广谱的细胞毒性,IC50 范围在 8.8 ~ 76.7 μmol· L-1,对 HCT-116 细胞系的抑制活性最强,其 IC50 为其他细胞系的 1/8 ~ 1/2。作为对照,顺铂对上述肿瘤细胞系的 IC50 为 5.5 ~ 21.0μmol· L-1,且未显示出对某一细胞系有更强的抑制活性。该报道后续对化合物 8 的作用机制进行了深入研究。化合物 8 对哺乳动物硫氧还蛋白氧化还原酶(thioredoxin reductase,TrxR) 的 IC50 为 3.64μmol· L-1,其结构中的咖啡因衍生物 1,3,7,9-四甲基黄嘌呤碘化物对 TrxR 则没有抑制作用。化合物 8对大肠埃希菌 TrxR 具有更强的抑制作用(IC50=0.23μmol· L-1),显示其可能具有较强的抑菌活性,然而实验发现化合物 8 对其他一些细菌没有明显的抑制活性。一系列实验表明,在 HCT-116 细胞系中,化合物 8 能够提高活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,导致 DNA 损伤,诱导细胞周期停滞,降低线粒体膜电势,激活细胞凋亡进程。化合物 8还具有抗肿瘤细胞转移和抗血管生成活性,其广泛的生物活性显示出 NHC-Rh 配合物作为多靶点抗癌药物的巨大潜力。 

金属钯配合物与相应的铂类似物有着非常相似的结构和反应性,并且在一些情况下显示出比顺铂更好的抗肿瘤活性。然而,与铂相比,钯配合物的解离速度较快,可能影响其生物活性和药动学性质。因此,选择与 Pd 中心结合稳定的配体至关重要。2018 年 Scattolin 等报道了一系列含有黄嘌呤衍生物结构的NHC-Pd配合物(9 ~ 13,见图3),对人卵巢癌 A2780 细胞系(顺铂敏感)和 SKOV-3细胞系(顺铂耐药)的细胞毒性实验表明,该系列化合物对 A2780 细胞系表现出良好的抑制活性,其中活性较强的化合物 9c、9d 和 10d 的 IC50 分别为 0.09、0.81 和 0.8 μmol·L-1,强于顺铂(IC50 = 1.5μmol · L-1);该系列化合物对 SKOV-3 细胞系的抑制活性则相对较差,大部分化合物表现出与顺铂(IC50 = 5.94 μmol · L-1)相似的活性,但有部分化合物的活性较弱(IC50 > 30 μmol·L-1)。值得注意的是,该系列化合物对正常人成纤维细胞 MRC-5几乎没有抑制活性,显示其对肿瘤细胞具有一定的选择性。化合物 9c 和 13c 相比于其他 9、10 系列化合物活性更强,提示黄嘌呤 7 位 N 原子上的苯乙炔基取代基对配合物的活性有增强作用,可能是因为苯环较大的空间位阻以及苯环-炔基-咪唑形成了稳定的共轭体系,使得配合物整体稳定性得到了增强。进一步实验表明其抗肿瘤细胞增殖活性可能与诱导细胞凋亡相关。 

尽管目前针对黄嘌呤 NHC 金属配合物抗癌活性的相关报道较少,但是其展现出的优异的抗癌活性(见表 1)和可修饰性体现了其作为抗癌药物的巨大潜力。黄嘌呤 NHC 金属配合物的作用机制尚不明确,有待进一步探索。

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4 总结与展望

 近年来,NHC 配体在抗肿瘤领域得到了充分的研究,其毒性低、稳定性强以及易于制备和修饰调节理化性质等优势使 NHC 金属配合物拥有广阔的应用前景。黄嘌呤衍生物作为天然产物,具有 NHC配体所需的咪唑 -2- 亚基骨架,毒性较低,并且具有抗肿瘤细胞转移、抗血管生成和协同增强金属抗癌药物活性等广泛的生物活性。将黄嘌呤衍生物作为 NHC 配体与金属相结合有可能获得具有全新生物活性的金属类化合物。 

文中所涉及的黄嘌呤衍生的 NHC 金属配合物均表现出较好的抗肿瘤活性,其中部分配合物的活性明显优于顺铂,且有部分配合物对顺铂耐药的肿瘤细胞仍有明显的抑制活性,提示其可能拥有与顺铂不同的抗肿瘤作用机制,有望突破顺铂等传统铂类抗癌药物因作用机制而产生的耐药性和副作用等局限性,但黄嘌呤 NHC 金属配合物的作用机制目前报道较少,尚不明确,仍有待进一步研究进行探索。 

NHC 配体易于引入不同的基团进行结构修饰,便于通过调节化合物的理化性质提高化合物的水溶性,从而提高化合物的成药性和细胞摄取。NHC 配体对金属离子中心的稳定作用,使其在生理条件下不易被细胞内的亲核试剂等反应失活,从而提高化合物在细胞内的浓度,增强抗肿瘤活性。对本文涉及的化合物进行构效关系分析可以看出,NHC 配体上基团的不同对化合物的抗肿瘤活性有着显著的影响,因此对 NHC 配体上基团进行优化能够综合改善化合物的理化性质和抗癌活性,例如引入苯环等空间位阻较大的基团以增强配合物的稳定性、引入羟基等亲水性基团以增加配合物的水溶性等。 

在目前报道的黄嘌呤衍生的 NHC 金属配合物中,己酮可可碱作为NHC配体的配合物仍未见报道。己酮可可碱作为已被美国 FDA 批准的药物,其毒性较低,安全性好,并且其本身便具有一定的抗肿瘤活性。近期研究发现己酮可可碱具有抗肿瘤转移和抗血管生成作用,将其作为 NHC 配体与过渡金属结合有望得到脂溶性好、具有更强抗肿瘤活性的化合物。此外,将黄嘌呤衍生的 NHC 金属配合物包封在纳米载体中,通过新型药物递送系统释放也是一种提高其抗肿瘤活性和增强生物利用度的策略。 

综上所述,黄嘌呤衍生的 NHC 金属配合物有着巨大的发展潜力,然而目前对于黄嘌呤金属配合物的研究仍较少,如何找到最佳的黄嘌呤 NHC 配体和金属离子中心的组合,以及如何阐明黄嘌呤 NHC金属配合物的作用机制仍是亟待解决的难题。

来源:ppsyxjz 药学进展

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生物活性 配合物 黄嘌呤

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