医药生物技术 | 又一好消息！我国新型冠状病毒重组蛋白疫苗获批临床试验！最“当红”的疫苗种类，可不能少了它！

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6月23日，中国科学院微生物研究所与安徽智飞龙科马生物制药有限公司合作研发的重组蛋白新型冠状病毒疫苗（CHO细胞）获批临床试验。这是我国第一个获批进入临床试验的重组蛋白新型冠状病毒疫苗，目前已分别在重庆医科大学附属第二医院和首都医科大学北京朝阳医院开展一期临床试验。

在我国布局的五条新型冠状病毒疫苗制备技术路线中，重组蛋白疫苗是十分重要的一条。与正在研制的灭活疫苗、核酸疫苗、腺病毒载体疫苗、减毒流感病毒载体疫苗相比，重组蛋白疫苗有独特的优势，具有良好的应用前景。

何为重组蛋白疫苗？它有什么优缺点？目前世界上已批准上市的重组蛋白疫苗有哪些呢？

重组蛋白疫苗是什么？

重组蛋白疫苗指的是根据病毒基因的序列，把编码疫苗抗原蛋白的基因转到特定微生物或传代细胞上，进行大量培养,再从微生物或传代细胞培养液中将疫苗抗原蛋白提纯出来，辅以特定疫苗佐剂而制造出的疫苗。它不像活疫苗和灭活疫苗那样，需要通过分离获得病毒株，再培养病毒来进行制造。

重组蛋白疫苗有何优缺点？

优点

重组蛋白疫苗技术是继传统的减毒活疫苗及灭活疫苗后的第二代疫苗制造技术，已有几十年的历史，工艺成熟，并有多种该类疫苗被批准正常使用。

重组蛋白疫苗中的乙肝疫苗、戊肝疫苗、宫颈癌（HPV）疫苗，已分别使用了35年、14年和8年。近期又开发出带状疱疹疫苗。

重组蛋白疫苗不含有完整病毒，不会引起病毒感染，较减毒活疫苗和灭活疫苗安全，既不会感染疫苗制造者，也不会对环境造成污染。

重组蛋白疫苗的原材料是含有病毒基因的微生物或传代细胞，便于工业化大量生产，可降低生产成本。

重组蛋白疫苗不使用全病毒作为免疫抗原，所以较少产生抗体依赖性增强（ADE）效应。

缺点

用作疫苗抗原的病毒蛋白具有复杂的空间结构，很多抗原蛋白还需要在生成的过程中进行糖化，这就要求用真核微生物如酵母，或哺乳动物传代细胞如中国仓鼠卵巢细胞（CHO）来进行生产，如何提高表达量是需解决的技术难点。

有些抗原蛋白需要蛋白能折叠成和它们在病毒上相同的结构，这就需要使重组蛋白自组装成一个类病毒颗粒。

重组蛋白疫苗仅采用病毒的某一种蛋白作为抗原蛋白，较传统的减毒活疫苗和灭活疫苗抗原性差，必须选择合适的佐剂。

重组蛋白疫苗研究效果如何？

据重组蛋白新型冠状病毒疫苗的研发者介绍，该疫苗没有选用全长的冠状病毒S蛋白，而是选用了新型冠状病毒S蛋白受体结构域（RBD）二聚体抗原，以尽量减少非中和抗体诱导区，防止发生ADE效应。抗原不携带任何形式的外源标签，构象独特。疫苗中使用了传统佐剂。

转基因鼠的攻毒实验证明了该疫苗具有明显的保护效果。恒河猴攻毒保护实验结果显示，疫苗免疫能诱导产生高水平的中和抗体，显著降低肺组织病毒载量，减轻病毒感染引起的肺部损伤，具有明显的保护作用。

有哪些重组蛋白疫苗已上市？

重组蛋白疫苗是随着分子生物学技术的发展而发展起来的。最早上市的重组蛋白疫苗是乙型肝炎重组酵母疫苗。1979年美国一实验室用分子生物学技术，获得乙肝病毒表面蛋白基因。他们将该基因转到大肠杆菌中表达蛋白质,发现所得蛋白质在大肠杆菌胞浆内以不溶解的包涵体的形式存在，且不能形成和天然的乙肝病毒表面蛋白一样的糖化蛋白，无法制成疫苗。

1982年他们又将该基因转到酵母细胞表达，并获得病毒样颗粒。1984年以酵母表达的乙肝病毒表面蛋白为抗原，成功制成了世界上第一个重组蛋白疫苗。目前我国所用的乙肝疫苗即为该种疫苗，它使得我国5岁以下儿童乙肝病毒携带率从1992年的9.7%降至2014年的0.3%，因接种疫苗减少乙肝病毒慢性感染者3000多万人。

21世纪初，默克公司和葛兰素史克公司利用人乳头瘤病毒（HPV）L1基因的表达产物可在昆虫细胞及酵母中自动形成类病毒颗粒的特性，以昆虫细胞和酵母为载体生产出HPV疫苗。目前市场上非常抢手的HPV九价疫苗即为默克公司的重组蛋白疫苗产品。

2019年，我国厦门大学的夏宁邵团队通过改进表达质粒的核苷酸序列，使得大肠杆菌中HPVL1基因的表达产物不再以不溶解的包涵体形式存在，而是分泌到细胞外，并使其形成类病毒颗粒，从而制造出类似于默克公司的HPV疫苗，获得国家批准上市。他们同时还利用该技术制造出了戊型肝炎疫苗。同年，国家药监局批准进口的带状疱疹疫苗也是重组蛋白疫苗。它是用在CHO细胞中重组表达的水痘-带状疱疹病毒糖蛋白作为抗原制造而成的。

总的来说，目前市场上最为热门的疫苗均为重组蛋白疫苗，该技术也成为近些年疫苗开发的主要技术手段。