寻找精神分裂症诊疗的灯塔丨智言智语

提起精神分裂症你会想到什么？

有人说“天才在左，疯子在右”，洞悉世界的才华与格格不入的疯狂让精神疾病充满了神秘色彩。

在梵高旋转的星空、艾格尼丝·马丁精细描绘的方格与重复的线条与《美丽心灵》中约翰·纳什的故事里，极致的才华和生命火花热烈地绽放于他们那被精神疾病笼罩的岁月.....

梵高油画：星月夜（图片来自网络）

艾格尼丝·马丁的抽象表现主义作品（图片来自网络）

电影《美丽心灵》剧照（图片来自网络）

然而，精神分裂症的神秘恐怕并不全是因为它创造的极致美好，更在于它至今仍不明朗的致病原因与诊疗方法，以及随之而来的伤痕与不幸。

作为病因未明的重性精神病，临床中对于精神分裂症的诊断还完全依赖着对症状的主观问诊。设想一下，如果你发烧去了医院，医生或许为你测量体温、或者抽血检验，在一系列程序化的检查后开出对症的治疗方案。而如果我们怀疑自己患了精神疾病，医生则会根据DSM-5、ICD-11这样国际通用的诊断系统来问诊，比如通过询问交谈判断你是否思维混乱，是否出现幻觉等等，一切决定似乎都依赖着一场场医患间的对话与症状量表。当然，这套诊断体系必然也经过了严谨、科学的反复验证，但实践中可靠性与有效性的问题似乎总难以避免，诊断不足与过度诊断都有可能出现。

在治疗层面，精神疾病也面对着药物疗效、副反应个体差异大，复发率高而临床治愈率低的问题。精神分裂症的治疗主要基于抗精神病药物，但约有三分之一患者被认为属于临床难治性精神分裂症，他们由于无法早期进行疗效判别，进而不能收到个体化的治疗方案。同时，由于精神分裂症的病理机制不明确，开发新型靶点药物同样面临着挑战。

因此，寻找个体化、可重复、具有生物学意义的生物学标记，并将其用于精神疾病的临床诊疗，意义重大。

在寻找面向精神疾病精准诊疗灯塔的道路上，中科院自动化所团队联合国内多家医院，利用人工智能技术，发展了一套基于多水平多组学的精神疾病研究框架，首次发现了纹状体环路功能异常指标是精神分裂症的稳定生物标记，并在此基础上构建了精神分裂症的精准诊断与疗效预测模型，为揭开精神分裂症等精神疾病的神秘面纱提供了新的希望。团队的研究成果主要包括：

1. 首次发现了精神分裂症的影像学标记FSA，面向疾病的精准分型

已有的多种证据初步提示脑内纹状体可能在精神分裂症的病理及治疗方面起着至关重要的作用。在此基础上，研究团队创新性地提出纹状体功能异常（Functional Striatal Abnormality, FSA）的概念，试图构建基于多水平多组学的精神分裂症精准诊疗研究框架（图1），对精神分裂症患者的纹状体病理性功能异常进行个体化的定量评估与机制解析。该研究框架融合了多中心多水平多组学数据，利用了数据建模与机器学习技术，以纹状体功能异常为出发点，从生物标记的稳定性与可泛化性、个体化精准诊断与疗效预测模型、生物机制解析等方面系统阐述了FSA的有效性，意味着FSA有望成为辅助精神分裂症精准诊断与个体化治疗指导的有效生物标记。

图1 基于多水平信息的精神分裂症精准诊疗生物学标记（FSA）的总体研究框架

在精神分裂症之外，FSA对其他精神疾病又具有怎样的效应呢？

研究发现，多种精神疾病在临床症状、遗传以及治疗等方面均存在着一定程度的重叠，目前临床上的诊断分类并不能很好地定义不同疾病之间的病理差异；相反，由于治疗效果的异质性存在，在诊断标签内部反而可能存在一些不同的病理机制。因此，研究团队试图评估FSA在其他五个不同独立中心的双向情感障碍，抑郁症，强迫症和多动症患者中的敏感性（图2），结果发现双相情感障碍的患者有显著的纹状体功能异常趋势（相比于正常对照），然而其程度显著弱于精神分裂症患者的平均水平。这意味着FSA有望跨诊断提供纹状体功能的异常评估，对未来的跨诊断精神疾病研究提供了重要的启示。

图2 FSA可能作为精神疾病跨诊断生物学指标

2. 发现FSA与抗精神病药物治疗效果相关，这种模式可能依赖于具体药物多巴胺拮抗机制

研究进而发现FSA对治疗效果的预测可能取决于抗精神病药物的Meltzer比例（五羟色胺5-HT2A与多巴胺D2的亲和力之比），这意味着对于纹状体功能异常严重的精神分裂症患者，针对纹状体多巴胺D2受体为主要靶点的药物可能无法调和多巴胺系统的功能恢复，而需要借助多靶点联合机制抗精神病药物或其他非药物手段干预治疗，因此研究提示FSA标记可能在精神科医生个体化治疗方面具有一定的指导作用。

3. 多组学分析提示FSA与纹状体的多巴胺系统及精神分裂症多风险基因的表达有关

为了探究FSA的生物学机制，研究团队进一步结合表征多巴胺系统分布的PET及SPECT数据、艾伦人脑转录组图谱数据进行后续分析。研究结果发现，纹状体的功能异常在空间上与多巴胺系统分布、以及精神分裂症多基因表达模式稳定相关（图3），并通过基因富集分析发现了一系列可能与纹状体功能异常有关的神经通路。这提示了FSA可能与多巴胺系统紊乱及精神分裂症多基因风险有关，可能对未来病理研究及新药研发具有一定的提示作用。

图3 FSA与精神分裂症多基因表达模式相关

最后，团队还开发了一站式评估网站，为国内外相关医院和研究机构的精神疾病精准诊疗研究提供便利。

图4 自主开发的一站式评估网站（www.szbiomarkers.net/fsa）

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41591-020-0793-8

参考文献：

1. Power RA, Steinberg S, Bjornsdottir G, et al. Polygenic risk scores for schizophrenia and bipolar disorder predict creativity. Nat Neurosci. 2015;18(7):953-955. doi:10.1038/nn.4040

2. McCutcheon RA, Abi-Dargham A, Howes OD. Schizophrenia, Dopamine and the Striatum: From Biology to Symptoms. Trends Neurosci. 2019;42(3):205-220. doi:10.1016/j.tins.2018.12.004

来源：中国科学院自动化研究所

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