【Nature】新冠病毒中和抗体2个月就降低到无保护力？幸好我们有记忆性T淋巴细胞

生物探索

本文转载自“Hanson临床科研”微信公众号。

新冠病毒（SARS-CoV-2）感染/打疫苗后，人体获得免疫力的强度和持久性一直是最受关注的课题。因为这是决定人类能否从这场世纪瘟疫中解放出来的关键。

2020年7月14日，medRxiv预印版的一篇文章引起恐慌。这项由英国King's College London学者发表的研究显示，部分康复患者血浆中的抗体滴度在60天就降低到了无保护力的水平。

（新冠病毒的关键蛋白）

研究者分别观察了针对S蛋白、受体结合区（RBD）和N蛋白的IgM、IgA和IgG三种抗体。其中IgM通常代表急性期免疫抗体，IgA作为分泌型抗体，为机体粘膜局部抗感染免疫的主要抗体，IgG则为长期的免疫应答抗体。结果发现：

1）针对新冠病毒的抗体结合反应

只有3.1%（2/65）的新冠病毒感染者未产生任何针对新冠病毒抗原的结合抗体。研究显示，抗S抗原、受体结合区、N抗原的IgG应答率分别为92.3%、89.2%和93.8%。同时也可以看到，随着感染后时间延长，IgM和IgA快速降低；IgG维持时间较久，但亦有降低，部分患者降低到基线水平。

研究者特别观察了每一位患者的抗体情况，并根据其临床严重程度评分0-5分。如下图所示，红色为0分，最轻；紫色为5分，代表病情最严重。

可以看出，病情轻的感染康复者免疫球蛋白水平水平下降尤为明显，在感染后60天，不仅仅是IgM和IgA，部分患者IgG水平也降低到基线水平。

（图1）

2）针对新冠病毒的中和抗体反应

研究者发现，中和抗体滴度在感染23天逐渐达到顶峰，这时7.7%为低滴度、10.8%中等滴度、18.5%高滴度、60.0%强滴度（图2A）；但此后逐渐下降。

图2B也直观可以看到，严重程度分别为0分和4分的四位患者抗体的变化情况。

（图2）

3）病情轻的患者抗体水平更低

研究者根据感染者病情严重程度分为0-3分和4-5分两组，并比较了其中和抗体峰值时水平。发现病情重的感染组和抗体滴度显著高于病情轻的感染组。

（图3）

7月14日同一天，澳大利亚墨尔本大学在Nature Med发表文章，证实了在康复COVID-19患者具有较强记忆B细胞循环Tfh细胞（cTfh）免疫应答。

这两种细胞亚群的反应频率与外周血S蛋白特异性的中和抗体的中和活性正相关。但是直接针对RBD表位的记忆B细胞和cTfh频率较低。研究发现特异的cTfh可以预测患者血清中和活性，因此可以作为患者抗体反应的标记物。

7月15日，新加坡Duke-NUS医学院的学者在Nature发表的文章是最关键的一篇新型冠状病毒SARS-CoV-2 T细胞免疫的文章，指出T细胞的记忆可存在数十年。

这篇论文的题目是“SARS-CoV-2-specific T cell immunity in cases of COVID-19 and SARS, and uninfected controls”。

1）新冠康复者有特异性T细胞应答

这项研究首先评估了36名康复期COVID-19的特异性T细胞应答。研究发现CD4和CD8 T细胞可识别结构蛋白核衣壳蛋白NP的表位抗原肽。

（图1）

（图2）

2）SARS康复者均有针对新冠病毒的T细胞应答

更为重要的是，该研究在23名2003年SARS患者中发现，所以SARS康复者都依然具有对SARS-CoV NP的长效记忆T细胞，而这些T细胞与SARS-CoV-2 NP具有的高度交叉反应性。这些SARS患者已经康复17年。

（图3）

3）健康人群中有51.4%有针对新冠病毒的T细胞免疫应答

令研究人员惊讶的是，在37名没有罹患过SARS或COVID-19的健康受试者中，51.4%（19/37）检测出SARS-CoV-2特异性T细胞，这些T细胞较多识别ORF-1编码的NSP-7，NSP-13以及NP。

有趣的是，作者怀疑这些受试者感染过普通感冒冠状病毒，但是研究发现这些健康受试者的NSP-7特异性T细胞却不识别普通感冒冠状病毒的表位；然而这些T细胞却可以识别动物beta冠状病毒的表位。

Hanson解读：

最近关于感染后和疫苗接种后的免疫力持续时间讨论很频繁，medRxiv预印版的研究显示，病情重的新冠病毒感染者抗体水平更高、且维持时间更久；部分感染者的抗体水平在60天后降低到了基线水平。

但这篇文章没有考虑记忆性免疫细胞的应对及其功能，Nature Med和Nature的两篇文章做了补充。

Nature Med发表文章，证实了在康复COVID-19患者具有较强记忆B细胞循环Tfh细胞（cTfh）免疫应答，纠正了抗体降低会导致对新冠病毒无免疫力的“印象”。

最重要的Nature文章则显示，T细胞的记忆功能特异而持久，而且有很高效的识别冠状病毒保守表位的交叉反应；SARS康复者均显示对新冠病毒的T细胞免疫应答，健康者有51.4%有对新冠病毒的T细胞免疫应答。

更关键的是，该研究发现，未感染新冠病毒的“健康”受试者可能在一定时期感染过动物beta冠状病毒，并形成了持久的特异性T细胞应答；由此提示，人类可能经常暴露于动物beta冠状病毒之中，为冠状病毒跨种传播提供了一定启示。

而一般健康者也有对新冠病毒的T细胞免疫应答，是否与近一半新冠病毒感染者为无症状感染者有关，也是很值得研究的课题。

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