【有机】氧鎓离子的不对称烯丙基化反应

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氧鎓离子是许多重要化学反应的关键中间体，但氧鎓离子稳定性差，且缺乏与手性催化剂相互作用的位点，这使得氧鎓离子的不对称反应面临巨大的挑战。手性苯酞类衍生物广泛存在于天然产物和生物活性分子中（图1），因此，寻找高效的不对称合成该类化合物的新方法一直是有机合成化学的研究热点。

图1. 具有生物活性的苯酞类衍生物。图片来源：ACS Catal.

近日南开大学化学学院李鑫教授、程津培院士团队报道了醋酸铋/手性磷酸体系催化的烯丙基硼酸频哪醇酯和3-羟基异苯并呋喃酮的不对称烯丙基化反应，以优秀的收率和对映选择性得到3-烯丙基取代的异苯并呋喃酮类化合物（图2）。通过简单的衍生反应，产物可以转化为NBP、(-)-Herbaric acid以及(-)-spirolaxine等生物活性分子。

图2. 氧鎓离子的不对称烯丙基化反应构筑手性苯酞化合物。图片来源：ACS Catal.

在优化了反应条件后，作者对3-羟基异苯并呋喃酮的底物范围进行了考察（图3）。各种吸电子以及给电子芳环取代的3-羟基异苯并呋喃酮均能以良好至优秀的收率及对映选择性得到相应产物。随后，作者考察了烯丙基硼酸频哪醇酯的底物范围。各种β取代的烯丙基硼酸频哪醇酯也能以良好的收率及对映选择性得到相应产物（图4）。

图3. 不同芳香取代基的底物拓展。图片来源：ACS Catal.

图4. 不同β取代的烯丙基硼酸频哪醇酯底物拓展。图片来源：ACS Catal.

为了证明反应的应用潜力，作者对烯丙基化产物进行了衍生化反应（图5）。3a发生硼氢化氧化反应生成的化合物10可进一步转化成NBP。产物3x依次发生氧化和酯化反应得到的产物11可进一步转化成(-)-Herbaric acid。最后，3x经历脱甲基化过程得到的产物12可进一步转化(−)-spirolaxine。

图5. 催化产物的转化。图片来源：ACS Catal.

随后他们又开展了控制实验、质谱、核磁等工作（图6），对该反应的机理进行研究。作者推测可能的机理（图7a）：手性磷酸诱导3-羟基异苯丙呋喃酮脱水得到氧鎓离子16。同时，Bi(OAc)₃结合手性磷酸形成磷酸盐15，随后对2a进行C-B键活化经历转金属过程形成17。氧鎓离子16在手性环境下生成的TS-major中间体与17反应得到主要构型产物(S)-3a。作者通过理论计算发现过渡态TS-major比TS-minor的能量低了2.6 kcal/mol，这与实验中观察到的对映选择性相吻合。引起这种能量差的可能原因是TS-major中16的C-H键与磷酸的氧原子形成有利的氢键，而TS-minor中则存在底物氧与磷酸氧的电子排斥作用。