曹雪涛团队发现感染诱导髓系发生的表观调控新机制

       2018年2月1日，《自然》杂志刊登了中国工程院院士曹雪涛研究团队的论文《Tet2 promotes pathogen infection-induced myelopoiesis through mRNA oxidation》，报道了DNA甲基化氧化酶Tet2分子能够作为RNA结合蛋白调控mRNA胞嘧啶的甲基化（m5C）水平，从而促进病原体感染诱导的髓系天然免疫细胞的发生。
       在国家自然科学基金委、上海市青年科技启明星、中国医学科学院医学与健康科技创新工程等资助下，曹雪涛课题组的沈奇骢博士、张迁副教授等发现DNA羟甲基化酶Tet2通过在转录后水平抑制JAK-STAT信号通路的关键负调控分子Socs3的mRNA水平，促进细胞因子如IL-3活化的信号通路，维持了病原体感染诱导的髓系天然免疫细胞的高效动员和分化。研究团队发现Tet2敲除，会显著降低小鼠脓毒症模型诱导的天然免疫细胞的数量，从而避免炎性细胞因子风暴，降低小鼠死亡率；Tet2敲除也能够抑制寄生虫感染诱导的肥大细胞的体内分化扩增。机制研究发现Tet2在mRNA水平，而非染色质水平，抑制Socs3的表达，揭示了Tet2作为一种潜在的RNA结合蛋白的新功能。结合紫外交联免疫共沉淀结合高通量测序（CLIP-seq）和单个核苷酸分辨率的全转录组RNA甲基化测序等RNA相关组学技术，研究者在分子机制上揭示Tet2能够结合Socs3的mRNA的3`-UTR，并抑制该区域m5C的水平，从而促进Socs3的mRNA的降解。
       本研究揭示了Tet2能够促进感染诱导的髓系天然免疫细胞的发生，从而促进机体对病原体的抵抗能力，为机体抗病原体感染的效应机制提出了新观点，也为有效防治感染性疾病提供了新思路和潜在药物研发靶标。同时，Tet2一直被认为是通过调控染色质状态来介导基因转录水平的调控，而本研究首次提出了Tet2作为RNA结合蛋白在mRNA修饰水平参与转录后调控的全新功能。