【人物与科研】上海科技大学杨晓瑜课题组:手性磷酸催化3-氨基烯丙醇不对称[4+2]环加成反应合成具有连续季碳手性中心的二氢吡啶酮

上海科技大学杨晓瑜教授课题组近期致力于利用手性Brønsted酸催化实现氨基烯丙醇底物的新颖不对称催化反应。2018年该课题组实现了吲哚对环状2-氨基烯丙醇的区域选择性、不对称加成反应（图1a，Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 13489），该反应属于动态动力学不对称转化（DyKAT），在该反应中手性阴离子配对的2-氨基烯丙基正离子是反应的关键中间体。2019年该课题组通过手性磷酸催化的分子内酯交换反应实现了非环状2-氨基烯丙基叔醇的高效动力学拆分，实现手性噁唑酮产物的不对称合成（图1b，Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 10315）。今年初，该课题组又通过手性磷酸催化2-氨基苄醇（一种特殊的“3-氨基烯丙醇”）的高效动力学拆分，同时实现了手性4H-3,1-苯并噁嗪这类杂环化合物的直接不对称合成（图1c, Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2333）。

图1.

（来源：Org. Lett.）

近日，杨晓瑜课题组报道了利用手性磷酸催化3-氨基烯丙醇与噁唑酮的不对称[4+2]环加成反应，实现了C-4位为季碳手性中心的二氢吡啶酮的高效合成。作者在研究3-氨基烯丙醇的动力学拆分反应过程中，发现当3-氨基烯丙醇底物氨基用苯甲酰基保护时，该底物在手性磷酸催化下可以原位生成β,β-双取代α,β-不饱和N-H亚胺，该亚胺能够与噁唑酮发生不对称[4+2]环加成反应构建具有连续季碳手性中心的二氢吡啶酮产物（图2）。

图 2.

（来源：Org. Lett.）

该反应具有广泛的底物适用范围，各种芳基/甲基二取代的叔醇底物以及各类取代的噁唑酮均能很好地兼容（图3）。

图 3.

（来源：Org. Lett.）

作者进一步对3-氨基烯丙醇底物适用性进行研究时，发现催化剂 (R)-cat B对1,1-二烷基取代的底物具有优秀的非对映选择性和对映选择性，甚至使用甲基/乙基双取代的烯丙醇1n作为底物参与反应时也能获得很好的立体选择性（图4）。

图4.

（来源：Org. Lett.）

对于该反应的机理，作者也进行了研究。开始，作者认为该反应是3-氨基烯丙醇脱水后产生α,β-不饱和N-Bz亚胺5a与噁唑酮发生[4+2]环加成反应，再经水解脱除1-N-Bz保护基生成产物。作者尝试通过缩合反应制备α,β-不饱和N-Bz亚胺5a，但是仅能得到二烯胺产物6a；理论上6a还能经过异构化反应生成5a而继续参与反应，但是6a在标准反应条件下不能与噁唑酮发生反应（图5a）。同时，在标准反应中，作者分离到噁唑酮开环产物3a’, 而该副产物在标准条件下也不能进一步发生环化反应，说明3a’不是反应的中间体（图5b）。在该反应中，产物二氢吡啶酮1-N不含有Bz基团，这是该反应的一个特别之处。作者通过选择性N-苯甲酰化反应合成了1-N-Bz产物7a，而该产物在手性磷酸催化下与水不能发生水解脱除（图5c），说明7a也不是反应的中间体。由此作者认为较为罕见的α,β-不饱和N-H亚胺10a才是可能的反应中间体。作者通过光催化烯丙基叠氮化合物的脱氮异构化反应制备了10a，但仅能得到一个E/Z混合物；直接将该混合物投入与噁唑酮的不对称[4+2]环加成反应，能够顺利获得该反应的标准产物3a，从而证明该反应很有可能是通过α,β-不饱和N-H亚胺10a中间体进行的（图5）。

基于以上的机理实验，作者提出了该反应的机理（图6）。3-氨基烯丙醇在手性磷酸作用下发生环化生成INT B，该中间体继而发生重排反应脱去苯甲酸得到构型确定的α,β-不饱和N-H亚胺 INT C。另一方面，噁唑酮在手性磷酸催化下生成烯醇中间体INT A，在手性磷酸双官能团催化作用下，两个中间体发生endo-型不对称[4+2]环加成反应，得到双环中间体 INT D，该中间体通过开环异构化反应即能得到二氢吡啶酮产物3。另一方面，α,β-不饱和N-H亚胺中间体 INT C发生异构化得到二烯胺中间体INT E，该中间体能够进攻噁唑酮发生亲核加成反应，得到噁唑酮开环副产物3’。

总结，杨晓瑜课题组报道了一种通过手性磷酸催化3-氨基烯丙基叔醇与噁唑酮的不对称[4+2]环加成反应，以高达20:1的非对映选择性和98:2的对映选择性合成具有连续季碳手性中心的手性二氢吡啶酮产物。该方法具有广泛的底物适应性，适用于各类取代的噁唑酮以及不同取代的烯丙基叔醇底物，甚至1-位甲基/乙基取代的底物也能获得较好的立体选择性。作者通过控制实验研究揭示了该反应的机理，即该反应的关键中间体是3-氨基烯丙醇在手性磷酸催化下现场生成的一类较为罕见的构型确定的β,β-二取代α,β-不饱和N-H亚胺中间体，利用该中间体的进一步不对称反应发展正在作者的实验室进行之中。

杨晓瑜课题组硕士研究生贺顺龙为该文第一作者。该工作得到国家自然科学基金委、上海科技大学的资助。相关成果发表在于Organic Letter上（Org. Lett., DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01994）。