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伏天疫情也不消停,秋冬更要兴风作浪?

科界 07月21日

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早在几千年前,人类就注意到特定的季节会流行特定的病。是因为气候/天气?是因为人类的活动规律?还是因为免疫系统本身就时强时弱?这个古老的谜题迄今为止仍未解开。而且新冠肺炎(COVID-19)是否也表现出季节性特征,还需要时间给出答案。

撰文 | Idobon

2020年初,在一个流感高发的季节里,新型冠状病毒也大肆蔓延开来,直至遍布全球。自疫情起,人们就企盼着新冠肺炎能像流感一样,随着气温回升而逐渐消失,二月份时,美国总统特朗普就反复提及一个理论,说等到四月天气回暖,就能杀死新冠病毒。然而,时至今日,全美日增确诊人数已经超过了七万。

在2500多年前,人类就已发现,有许多传染病在特定的季节里更常见,例如流感往往高发于寒冷干燥的冬季。但疾病的季节性现象迄今也没有得到很好的解释。曼彻斯特大学的时间生物学家Andrew Loudon说,这个问题非常难研究,这是因为要验证 “疾病的季节性假设”,可能需要两三年的时间,在博士后期间只能做这一个实验,对职业生涯相当不利。更重要的是,这一领域充斥着各种混淆变量,研究者非常容易落入伪相关(spurious correlations)的陷阱。

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2018年,哥伦比亚大学传染病生态学家Micaela Martinez在PLOS Pathogens上发表了一项研究[1],发现至少有68种传染性疾病是季节性的,但它们的流行周期并不同步,且因流行地区不同而异:

除了热带地区,呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus, RSV)高发于冬季,水痘(chickenpox)高发于夏季。在美国,轮状病毒(rotavirus)在西南部高发于每年十二月到一月,而在东北部则高发于四五月;生殖器疱疹(genital herpes)一到春夏就席卷全境,破伤风(tetanus)则要等到盛夏;淋病(gonorrhea)进入夏秋季就开始作妖,百日咳(pertussis)从六月到十月发病率更高。在中国,梅毒(syphilis)在冬季更易传播,伤寒(typhoid)则在七月激增。在印度,丙肝(hepatitis C)在冬季最猖獗,而在埃及、中国和墨西哥,丙肝却肆虐于春夏。尼日利亚的几内亚线虫病(Guinea worm disease)、拉沙热(Lassa fever)和巴西的甲肝(hepatitis A)则与旱季有明显的关联。

下表是基于美国健康记录数据整理而成,圆圈大小代表该疾病本月感染人数在年度感染人数中所占的比例。表中的数据很多是历史数据,因为疫苗出现后,不少疾病的感染人数已经非常少、甚至为零了。

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传染病日历 The calendar of epidemics

来源 | https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19 (原图可显示详细数据)

造成传染病季节性流行的因素很多,最简单直观的是借助昆虫传播的疾病。例如,非洲昏睡病(African sleeping sickness)、基孔肯雅热(chikungunya)、登革热(dengue)、河盲症(river blindness)均是在雨季蚊虫繁盛的时候流行。

然而,对于其他的传染病来说,可能根本找不到周期,更别提弄清楚原因了。宾夕法尼亚大学的退休病毒学家Neal Nathanson说:“最不可思议的是,在同一地点的同一环境下,每个月你总能找到一种病毒会流行”。这意味着人类活动——比如学生返校、冬季居家不外出——不是造成传染病流行的根本原因。这是因为,绝大多数病毒都是在儿童之间传染,如果传染的季节性完全是被人的行为影响的,那么绝大多数传染病应该是在同样的月份流行。

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Nathanson怀疑,比起人类活动,病毒在人体外的存活能力是一个更为重要的因素。有些病毒不仅有衣壳(capsid)包裹着遗传物质,外面还有一层脂质构成的包膜(envelope)。包膜能促进病毒与宿主细胞的交互,帮助病毒躲避免疫系统的攻击。然而,包膜也会给病毒带来缺陷:有包膜的病毒更脆弱,在高温、干旱的夏季更加难以存活。

2018年Scientific Reports上的一篇报道支持了Nathanson的假说。在近7年间采集的36000份病人的呼吸道样本中,英国爱丁堡大学的病毒学家Sandeep Ramalingam采集了9种病毒,有些有包膜,有些没有。经分析,Ramalingam发现,其中有包膜的病毒具有相当确定的季节性。

与流感病毒一样,呼吸道合胞病毒和人类偏肺病毒(human metapneumovirus)都有包膜,都在冬季流行,一年中的出现时间都不超过4个月。而引发普通感冒的鼻病毒(rhinovirus)则没有包膜,当然,也不青睐冬季——呼吸道样本显示,鼻病毒在一年中84.7%的日子里都活跃着,而且每当学生寒暑假结束返校的时候,就会流行开来。引起普通感冒的另一种常见病毒,腺病毒(adenoviruses),也没有包膜,也是一年中活跃的时间超过半年。

Ramalingam的小组还研究了病毒量和每日天气变化的关系。当24小时内相对湿度变化不超过25%时,流感病毒和呼吸道合胞病毒量最大;而当湿度急剧变化时,脂质包膜会变得更加脆弱,病毒量减少。

气候地球物理学家Jeffrey Shaman则认为,真正重要的是绝对湿度而非相对湿度。前者指的是单位体积空气中的水蒸气总含量,后者指的是空气湿度接近饱和的程度。他与哈佛大学流行病学家Marc Lipsitch的合作研究指出,比起相对湿度和温度,绝对湿度下降可以更清楚地解释美国大陆的流感季为何在冬季——冬季的绝对湿度下降更厉害,因为冷空气中包含的水蒸气更少。

不过,我们现在还不知道,为什么有些病毒那么容易受绝对湿度的影响。渗透压、蒸发速率和pH值都可能影响病毒衣壳的存活概率,但其作用机制是什么,暂时还没有答案。

新冠病毒也有包膜,它会不会也在湿度上升的春夏季变得更为脆弱呢?不幸的是, SARS冠状病毒和MERS冠状病毒没有给我们留下任何线索。2002年底,SARS猛烈暴发,随后在第二年夏季销声匿迹。而MERS从骆驼传染到人类,只在医院有小规模暴发,但从未像新冠病毒病这样广泛传播。这两种病毒的传播时间短、传播范围小,都不足以显现出季节性周期。

相反,四种能引发普通感冒的人冠状病毒则更能说明问题。爱丁堡大学分子生物学家Kate Templeton调查总结了2006-2009年间共11611份呼吸道样本,发现其中有三种能引起典型的冬季流行病,而夏季几乎检测不到它们的存在。这三种冠状病毒的行为表现与流感非常相似。

但这并不意味着新冠病毒亦是如此。新加坡现有超过4万例的确诊病例(三月份时仅有不到200例);美国现在西南部各州,尤其是亚利桑那州,新冠疫情严重。这些都显示,新冠病毒无疑可以在温暖潮湿的环境中传播。目前有两个相反的结论:其一,纵观中国大陆传的疫情,覆盖了19个省市自治区,从寒冷干燥到炎热的地区,新冠病毒的传播性并未减弱。其二,全球仅在温度为5℃到11℃,相对湿度为47%到79%的地区内,新冠病毒才能稳定传播[2]。这两项研究结论是自相矛盾的。

总而言之,环境因素和人群免疫系统之间存在一个平衡。其他的冠状病毒在人类社会中存在已久,一部分人群已经有了抵抗力,这可能有助于阻止传染病的蔓延,尤其是当自然环境不利于病毒传播的时候。但是,这种情况并不适用于新冠肺炎(COVID-19)。Martinez说,就算新冠病毒有季节性周期,就算它在春夏季变得不活跃了,只要有足够多的易感人群聚集在一起,新冠病毒就能负隅顽抗相当长时间。因此,当特朗普频繁宣称疫情将在四月平息时(当然现在我们都知道他被啪啪打脸了),许多研究人员都觉得这不靠谱。Lipsitch在他的博客中写道:即使新冠病毒不那么活跃了,疫情真的减缓了,也不足以阻止病毒的传播。

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目前,大多数理论关注的都是病原体、环境和人类行为之间的关系,例如,流感在冬季盛行,可能是因为冬季的湿度低、温度低、人群更易聚集、饮食变化和维生素D水平变化等等。但流行病学家Scott Dowell认为,这些因素的解释力都不够充分。他在2001年发表过一篇广为引用的论文[3],提出了一个未经验证 “光照周期假说”:免疫系统对不同传染病抵抗力的强弱随季节而变化,这与人体接受的光照量有关。

Dowell的假说启发了Martinez。她让受试者在春分、夏至、秋分、冬至这四个时间点定时到诊所来,评估这一天之中免疫系统的情况和其他生理变化。她并不期待免疫系统会表现出简单的时间特征:比如冬天弱、夏天强。但是,通过计算免疫系统不同细胞的数量,评估血液中的代谢物和细胞因子,破译粪便微生物组、测量激素水平,Martinez希望找到能够“重构”免疫系统的季节——换言之,这一特定的季节能让某些细胞在特定位置变多,另一些细胞变少,从而影响人体对病原体的易感性。

动物研究支持“免疫系统随季节起伏”的假说。荷兰格罗宁根大学的鸟类学家Barbara Hall研究的是欧洲画眉,他们在一年之中多次采集鸟儿的血样,发现这些画眉的免疫系统在夏季时要活跃一些,而秋季时则压抑、平稳一些,这可能是因为秋季的迁徙相当耗能。

西弗吉尼亚大学内分泌学家Randy Nelson则认为,免疫系统的季节性起伏是由褪黑素所主导的 。松果体分泌的褪黑素不仅调节昼夜节律,也调节季节性的“生物日历”。黑夜变长,松果体就分泌更多的褪黑素。“细胞会说:噢,我看到褪黑素多了点儿,我知道了,这是个冬夜。”Nelson用昼行性的西伯利亚仓鼠(注意,普通老鼠是夜行性的)做实验,发现调节褪黑素或者改变光照模式可以影响仓鼠的免疫反应,影响的幅度竟然高达40%。

人类的免疫系统似乎也存在天生的昼夜节律。2016年,英国伯明翰大学曾在276名成人身上做了流感疫苗测试,随机抽取一半人早晨注射,另一半人下午注射,结果发现,早晨打疫苗的人产生的抗体反应明显要强烈一些[4]

更神奇的是,同样有证据表明人类免疫系统会随季节而变化。2015年,剑桥大学的研究者采集了逾万份来自欧洲、美国、冈比亚和澳大利亚的血样和组织样本,发现有大约4000个免疫相关的基因随季节不同而表达不同。在一组德国样本中,有近1/4的免疫基因在白细胞中的表达随季节而变更。一些基因在人体处于南半球时是不表达的,而当人来到北半球,它们就开启表达,反之亦然[5]

不过,这项研究的第一作者、免疫学家Xaquin Castro Dopico也在论文中指出,免疫系统的这些大规模的、笼统的改变到底是怎样影响身体对抗病原体的,还不清楚。另外,有些变化可能是感染的结果,而非原因。虽然研究小组竭力排除了那些带有急性传染病的被试样本,但不可避免地还是会混入一些。

更重要的是,免疫系统的季节性变化不足以解释疾病的季节性特征——后者要复杂得多,也有更多的变数。正如Nathanson所言:这些传染病压根不同步。他怀疑,免疫系统的季节性变化不足以造成那么明显的不同步。

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Martinez的实验已经收集好了数据,尚未发现免疫系统存在季节性的证据。不过,她的确发现有一部分白细胞在免疫系统中扮演着中心角色,在一天中的特定时间里,它们的反应会更剧烈。不过,Martinez也深深地担忧,人造光可能会破坏进化赋予我们的昼夜节律,最终对疾病的易感性产生不可预测的影响。

Dowell在他那篇2001年发表的论文中建议,我们可以通过“自然实验”(experiments of nature)来洞察那些影响疾病季节性的因素。例如,来自南北半球的人们在游轮上聚会、交往,他们所适应的季节周期不同,但面临着相同的病原体。在本次钻石公主号的新冠疫情暴发事件中,研究人员可以考虑分析来自不同地区的乘客感染率,看它们是否相同。

虽然新冠疫情目前是全球的紧急事件,吸引了人们最多的关注,但是,研究各种传染病为什么在一年中时而高发、时而熄火,同样的重要。搞清楚这个问题,可以为我们防治新冠病毒病提供新的思路。理解所谓“季节性”,也能帮助我们监测疾病,确定疫苗接种的时间。“假如我们能搞清楚是什么原因让流感在夏季流行不起来,那比任何一款流感疫苗都有用多了。”Dowell说。

参考资料

[1] Martinez ME (2018) The calendar of epidemics: Seasonal cycles of infectious diseases. PLoS Pathog 14(11): e1007327. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007327

[2] https://gvn.org/enhanced-model-for-monitoring-zones-of-increased-risk-of-covid-19-spread/

[3] Dowell S. F. (2001). Seasonal variation in host susceptibility and cycles of certain infectious diseases. Emerging infectious diseases, 7(3), 369–374. https://doi.org/10.3201/eid0703.010301

[4] Long, J. E., Drayson, M. T., Taylor, A. E., Toellner, K. M., Lord, J. M., & Phillips, A. C. (2016). Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial. Vaccine, 34(24), 2679-2685.

[5] Dopico, X., Evangelou, M., Ferreira, R. et al. Widespread seasonal gene expression reveals annual differences in human immunity and physiology. Nat Commun 6, 7000 (2015). https://doi.org/10.1038/ncomms8000

本文主要参考来源:https://www.sciencemag.org/news/2020/03/why-do-dozens-diseases-wax-and-wane-seasons-and-will-covid-19

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