棕色脂肪组织功能新发现：应激状态下通过分泌IL-6促进肝脏糖异生

来源：BioArt

生活中人们会遭受各种精神压力，对于博士研究生来说更是如此。人体的研究表明，压力会带来一系列生理上的变化，如炎症因子水平的改变以及伴随的过敏性炎症反应的产生，其中一个比较容易理解的例子就是压力性肠胃炎。那么，压力与炎症之间的内在联系是什么？自上个世纪90年代，科学家们就发现一个重要的实验现象：即精神压力会增加人体和实验动物体内炎症因子IL-6的水平，且抑郁以及焦虑等引起的IL-6水平的升高还会使一些炎症疾病加重【1】，然而，这背后的分子机制却一直并不清楚。

近日，来自耶鲁大学药学院的Andrew Wang 研究团队在Cell 上发表了题为Origin and Function of Stress-Induced IL-6 in Murine Models的研究，揭示了应激状态产生的IL-6的主要来源是棕色脂肪组织，并阐明了IL-6水平升高的重要的生理学意义。

作者发现，与之前报道一致，小鼠在不同的压力刺激下 (如更换笼子，社交隔离等) 其体内的IL-6水平会大幅升高，而其他的炎症因子的水平则不会发生明显改变。然而，与压力诱导产生的激素（如氢皮质素、去甲肾上腺素）不同的是，IL-6在应激状态下会持续稳定在较高的水平，这提示IL-6与这些激素相比可能会发挥更加持久的生物学功能。

那么，这些升高的IL-6是怎么来的呢？IL-6可以由多种类型的细胞产生，包括造血细胞、肌肉细胞、内皮细胞以及脂肪细胞【2】。为了确定IL-6的来源，作者首先在IL-6缺陷的小鼠中通过混合骨髓嵌合体实验鉴定出压力诱导产生的IL-6不是由辐射敏感性的细胞产生。进一步，通过分析小鼠不同组织在应激状态下IL-6转录水平，作者最终锁定到棕色脂肪组织（BAT）。通过手术切除以及特异性基因敲除实验，作者证明了棕色脂肪组织是应激状态下IL-6的唯一来源。

棕色脂肪组织是在寒冷条件和应激状态下非颤栗产热的主要来源，然而作者的研究发现IL-6的产生似乎与棕色脂肪组织的产热能力无关。同时，作者注意到小鼠必须在清醒状态给予压力刺激才会产生IL-6，这提示神经系统可能参与这一过程。考虑到棕色脂肪组织可以直接受交感神经支配以应对寒冷等刺激，作者推测IL-6的产生可能受β-肾上腺素信号所调控。由于三种β-肾上腺素受体 (ADRB1-3) 都在棕色脂肪组织中有表达，因此作者分别用针对不同受体的小分子抑制剂进行实验，最终得出结论是：ADRB3对于IL-6的产生是必需的，且这一结论分别在ADRB3全身敲除和棕色脂肪组织特异性敲除小鼠身上得到了进一步的验证。这些实验结果说明，在应激状态下，棕色脂肪组织来源的IL-6不依赖于UCP1，但依赖于ADRB3及上游的β-肾上腺素信号。

升高的IL-6具有什么样的生理意义呢？在应激状态下，个体的能量需求会增加，因此作者推测压力诱导的IL-6可能参与协调这一过程。通过间接量热法，作者发现小鼠在压力刺激下能量支出的确会发生变化，而拮抗掉IL-6受体则会使小鼠的能量支出产生差异。进一步实验则发现，IL-6对于维持小鼠在应激状态下的高血糖是必需的。最终，作者证明在外界压力刺激条件下，棕色脂肪组织产生的IL-6会对肝脏代谢进行重编程，促进肝脏的糖异生，从而维持应激状态下机体的高血糖。

最后，考虑到IL-6作为一个炎症因子并且可能会影响机体的炎症反应，因此作者考察了小鼠在应激状态下对于LPS的响应。作者发现压力刺激会增加LPS对小鼠造成的死亡率，且这一过程是由于IL-6水平升高所造成。相反，通过抑制IL-6的产生则可以很大程度减轻小鼠的炎症反应，减少小鼠的死亡率。

最后总结一下：Andrew Wang教授的工作回答了很长一段时间悬而未决的问题：即应激状态下的IL-6究竟是如何产生的？更加有意思的是，作者发现由棕色脂肪产生的IL-6会促进肝脏的糖异生，使机体维持在一个高血糖的状态，从而为机体作出“战斗或是逃跑 (fight or flight) ”的决策提供必要的能量基础，因为无论是战斗抑或是逃跑无疑都需要耗费大量的能量。然而，这一过程也会使机体付出相应的代价，那就是IL-6水平升高会加重炎症反应的进行，这也解释了之前观测到的压力会使炎症疾病加重的现象。