【人物与科研】厦门大学叶龙武教授课题组：铜催化基于炔酰胺不对称胺化反应
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导语
从廉价易得的炔烃出发，通过氮宾转移的方式来产生α-亚胺金属卡宾中间体，是近年来金属卡宾化学领域的一大研究热点。基于此，人们发展了一系列氮转移试剂，例如叠氮化物、异噁唑、氮杂叶立德等。其中，利用叠氮化物作为氮宾转移前体来产生α-亚胺金属卡宾中间体，因其可以更加灵活、原子经济性的方式构筑一系列重要含氮杂环化合物，尤其受到关注。然而，迄今为止，该类炔烃胺化反应仅局限于金催化，且相关不对称催化尚未有报道（图1a）。近日，厦门大学叶龙武教授课题组基于先前课题组有关α-亚胺金卡宾（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9567; Nat. Commun. 2017, 8, 1748）、α-亚胺铂卡宾（Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 605）和铜卡宾（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961; J. Am. Chem. Soc. 2020, 142, 7618）的研究工作基础，以Cu(I)作为催化剂，由炔烃出发直接生成α-亚胺铜卡宾，并被分子内的烯基和炔基物种捕获。进一步利用本课题组发展的新型手性BOX配体（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 1666），发展了该类反应的不对称催化（图1b）。相关成果在线发表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI: 10.1002/anie.202007206）。
图1. 通过叠氮-炔烃环化反应生成α-亚胺金属卡宾
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
叶龙武教授课题组简介
课题组目前致力于“炔烃转化的选择性控制及其在结构多样性杂环化合物合成中的应用”。发展了多种策略实现炔酰胺等杂原子取代炔烃转化的区域和立体选择性控制，结合新催化体系、新催化剂和新型反应试剂的设计与开发，围绕杂环药物优势骨架的构建发展了系列基于炔酰胺等杂原子取代炔烃的新反应，为结构多样性的杂环化合物的合成提供了高效简洁的方法。所发展的方法已应用于几十种含药物核心骨架的重要杂环分子（特别是中环、多环、桥环等杂环骨架）的高效和多样性合成，并成功应用于几十种天然产物、生物活性分子和药物的高效简洁合成。课题组成立以来（2012年至今）已在国际著名刊物上发表通讯作者论文70余篇，其中包括Chem. Rev.（1篇）、J. Am. Chem. Soc.（4篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（7篇）、Nat. Commun.（2篇）、Chem. Sci.（3篇）、ACS Catal.（4篇）等。通讯作者论文被引用2200余次（其中8篇为ESI高被引论文；h-index: 41），被Synfacts、Organic Chemistry Portal、JACS Homepage和《有机化学》作为亮点评述20余次。
叶龙武教授简介
叶龙武，厦门大学化学化工学院教授，课题组长。1999年至2003年本科就读于浙江大学化学系（导师：麻生明院士），2003年至2008年博士就读于中科院上海有机所（导师：唐勇院士）。2008年至2011年先后分别在美国The Scripps Research Institute 及加州大学圣巴巴拉分校（UCSB）从事博士后研究。2011年受厦门大学嘉庚化学平台的资助进入厦门大学化学化工学院工作。获得福建省杰出青年科学基金 (2015)、国家自然科学基金“优秀青年基金”(2016)、Thieme Chemistry Journals Award (2016)、福建省青年拔尖人才 (2017) 、厦门大学“田昭武学科交叉奖”一等奖 (2019) 等。
前沿科研成果
铜催化基于炔酰胺不对称胺化反应
叶龙武教授课题组近年来一直致力于从炔烃出发，通过氮宾转移的方式（异噁唑、叠氮化物为前体）来产生α-亚胺金属卡宾中间体，进而构筑一系列含氮杂环化合物。2015年，课题组通过金催化首次发展了叠氮化物与炔烃分子间的胺化反应，实现了2-氨基吲哚和3-氨基-β-咔啉的高效合成（J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 9567）。2017年，课题组利用金催化剂亦实现了分子内的胺化反应（Nat. Commun. 2017, 8, 1748）。在此基础上，他们近期进一步实现了铜催化基于炔酰胺不对称胺化反应。该反应具有以下特点：（1）首次实现了叠氮-炔烃胺化反应的不对称催化；（2）首次报道了从炔烃出发生成α-亚胺铜卡宾；（3）以高非对映选择性和高对映选择性实现了系列重要手性氮杂环骨架的高效构建；（4）通过密度泛函理论(DFT)计算，进一步明析了该类串联反应的机理。
在课题组前期工作基础上，作者以苄基叠氮-炔酰胺为底物，进行反应的条件筛选。当R基团为烯丙基时，在Cu(CH3CN)4BF4 (10 mol %)、DCE以及80 ℃的条件下，可以良好的产率得到环丙烷产物。当R基团为炔丙基时，在Cu(CH3CN)4BF4 (10 mol %)做催化剂, DDQ (2 equiv)做氧化剂，DCE为溶剂以及室温的条件下，可以良好的收率得到异喹啉并吡咯酮类化合物（图1b）。
图2. 底物普适性研究-1
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
图3. 底物普适性研究-2
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最优条件下，作者进行了底物的普适性研究（图2，图3）。利用不同的卡宾捕获试剂（烯基和炔基）可多样性的合成环丙烷化合物2以及异喹啉并吡咯酮类化合物4。由图中可看出，对于不同的氮保护基、苯环上不同的吸电子基、给电子基以及不同杂环取代的底物，均能以中等到优异的收率得到对应的目标化合物。
图4. 分子间环丙烷化反应
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
紧接着，作者考察了分子间的环丙烷化反应（图4）。利用苯乙烯（10 equiv）做卡宾捕获试剂，成功得到相应的螺环化合物（d.r. > 20/1）。该结果也进一步支持了在该反应过程生成α-亚胺铜卡宾的可能。
随后，作者利用该课题组发展的新型BOX配体成功实现了该类型反应的不对称催化。由图5可看出，大部分的例子均可以中等到良好的收率（41-84%）和优异的对映选择性（91:9-98:2 e.r.）得到目标化合物。
图5. 底物普适性研究-3
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在完成底物的扩展后，作者对产物进行了衍生化实验（图6）。在标准条件下两类底物可顺利开展克量级反应，以良好收率得到对应的目标产物。同时，脱除保护基、环丙烷开环、β-H消除、Suzuki偶联、Wittig反应等也均可顺利进行。
图6.产物衍生化
（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，结合理论计算，作者提出了该反应可能的机理。首先，分子内叠氮基团进攻铜活化的炔烃生成烯基铜中间体B，随后消除一分子N2得到α-亚胺铜卡宾中间体C，该卡宾是高度亲电的，可以进一步被分子内烯基或炔基物种所捕获。当R基团为烯丙基时，可发生环丙烷化反应得到目标化合物2a并再生催化剂。当R基团为炔丙基时，会首先得到碳正离子中间体E，随后转化成热力学更稳定的环丙烯中间体F。最后在体系中微量水的作用下发生环丙烯开环，进一步互变异构以及脱氢氧化，得到最终的目标化合物4a。
综上所述，该工作发展了一种廉价金属铜催化叠氮-炔烃的胺化反应。不仅首次实现了从炔烃出发生成α-亚胺铜卡宾，也首次实现了该类胺化反应的不对称催化。通过该方法可迅速构建一系列含有连续三个立体手性中心的含氮杂环化合物。此外，该反应底物普适性广且大部分产物具有优异的对映选择性。最后，在理论计算的支持下，进一步明析了该类串联反应的机理。
该研究工作主要由叶龙武教授课题组2018级硕士生刘鑫完成，并得到课题组其他研究生和本科生协助，理论计算部分由南京农业大学邓超副教授完成。研究工作得到国家自然科学基金委（21622204和21772161）、厦门大学校长基金（20720180036）、国家基础科学人才培养基金项目（J1310024）、教育部创新团队发展计划等资助。
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