利用脂质体“藏”多肽药物，高负载、高效、低副作用，有望成为临床治疗最佳选择

来源：高分子科学前沿

血栓能够造成血管堵塞，引起心肌梗死、脑卒中等疾病。随着生活质量的提高，生活中重油重盐的饮食习惯以及不规律的睡眠，由血栓引起的各种疾病呈现年轻化的趋势。由血栓性心血管疾病造成的死亡比世界上任何其他疾病都多。血小板不仅在生理上介导止血血栓的形成，防止出血，在闭塞性血栓的形成过程中也起到重要作用。因此，抗血小板治疗对于血栓性疾病的治疗至关重要。血小板在血栓形成和止血过程中的作用依赖于粘附受体整合素αIIbβ3。目前，抗血小板药物要么抑制整合素αIIbβ3的活化，要么直接阻断αIIbβ3的配体结合功能。但是，这些药物又会引发过度出血，因此，需要开发对止血影响较小的抗血小板药物。

图1 M3mP6 HLPN的制备及表征

M3mP6 HLPN与已有的治疗方案进行PK

为了凸显制备的M3mP6 HLPN在临床的优越性，作者将其与已有的多种治疗方案（阿司匹林、口服氯吡格雷、氯吡格雷+阿司匹林、坎格雷洛）进行了对比，发现M3mP6 HLPN的治疗效果明显优于现阶段商用的抗血栓药物。

经过FeCl3诱导损伤后，模型鼠形成稳定闭塞血栓的平均时间为199 s，与诱导损伤前15 min经过M3mP6 HLPN处理的模型鼠相比有明显的延迟。阿司匹林治疗组的效果与对照组并无明显区别，证明M3mP6 HLPN比阿司匹林更有效地抑制FeCl3诱导的血栓形成。

P2Y12抑制剂氯吡格雷是比阿司匹林效果更好的标准抗血小板药物。口服氯吡格雷能够有效延迟血栓形成，但效果仍不如M3mP6 HLPN。然后作者选取了临床效果更好的替格瑞洛进行比较，发现M3mP6 HLPN与高剂量的替格瑞洛效果相当。M3mP6 HLPN与氯吡格雷或替格瑞洛的联合给药效果（平均血栓闭塞时间分别为762 s和845 s）均优于单一用药，说明M3mP6 HLPN与氯吡格雷及替格瑞洛有较好的联合治疗效果。不仅如此，M3mP6 HLPN的治疗效果甚至高于氯吡格雷+替格瑞洛联合用药，证明了M3mP6 HLPN的临床优越性。

图2 M3mP6 HLPN与目前使用的抗血小板药物的效果对比

临床上，在抗血小板治疗期间出血的风险通常与创伤性干预有关，特别是当血管壁穿孔时，血管内干预是十分必要的。为了更接近血管内出血/手术过程，作者设计了一个颈动脉穿孔手术出血模型并评估了M3mP6 HLPN和商用坎格雷洛的效果。结果表明M3mP6 HLPN具有优异的抗血小板作用，并且不论对啮齿（老鼠）和哺乳动物（狗），出血风险都极低。此外，M3mP6 HLPN联合坎格雷洛并不比单用坎格雷洛有更高的出血风险。并且M3mP6 HLPN联合小剂量坎格雷洛具有更好的抗栓治疗效果，可能是急性抗栓治疗的最佳选择。

图3 M3mP6对手术出血小鼠动脉穿孔模型及犬BMBT试验的影响

最后，作者又利用激光诱导小鼠睾提肌动脉血栓模型，发现M3mP6 HLPN不仅抑制血小板血栓形成，而且能在体内抑制血管内凝血，比目前最有效的P2Y12抑制剂坎格雷洛的效果更好。不仅如此，M3mP6 HLPN对小鼠血栓/炎症和心脏损伤有有效的治疗作用，在临床应用方面有巨大的潜力。

本文的亮点

1） 制备脂质体稳定的HLPN，在体内高效递送功能肽；

2） M3mP6 HLPN能有效抑制血栓形成，并且对小鼠和犬出血无明显不良反应；

3） 注射M3mP6 HLPN可以抑制小鼠的微血管血栓/炎症，改善心功能和生存率；

4） 开发了一种抗血小板策略，M3mP6 HLPN与当前低剂量抗血小板药物联用，可增强抗血栓作用，同时降低小鼠出血风险。