首提“超高危”概念 LDL-C目标值进入1.4时代
► 赵水平 教授
撰写 | 中南大学湘雅二医院心内科 赵水平
首次提出“超高危”的概念，明确ASCVD超高危患者定义
既往研究已证实，个体低密度脂蛋白-胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）水平越高，暴露于异常LDL-C水平时间越长，罹患动脉粥样硬化性心血管病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的风险越高。而患者LDL-C降得越低，维持LDL-C低水平时间越长，ASCVD事件风险下降越显著。
心血管病危险等级是确定患者血脂异常干预时机及干预强度的主要依据。血脂异常患者心血管病危险等级不仅取决于其总胆固醇与LDL-C水平，还取决于患者其他心血管病危险因素的种类、水平及并存临床疾患。
确诊了ASCVD的患者属于极高危患者，但同属极高危的ASCVD患者临床预后却存在较大差别，部分ASCVD患者有更高的心血管事件风险。
一般认为，接受他汀类药物治疗的基础上未来10年心血管事件风险仍超过30%的ASCVD患者可列为高风险人群。Robinson等对6个有代表性的大型随机对照临床研究数据进行分析后发现，在接受他汀类药物等治疗的基础上部分ASCVD患者10年心血管事件发生率仍超过30%：ASCVD合并糖尿病患者10年心血管事件的发生率为26%～43%，ASCVD合并慢性肾脏病为34%～35%，近期发生急性冠状动脉综合征（发病≤10 d）为32%，仍吸烟或高血压控制不良[收缩压≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或＜140 mmHg但同时服用4种以上抗高血压药物]的ASCVD患者为28%～41%。
丹麦一项在全国范围内开展的行政及临床注册数据纳入了2004—2010年的55747例心肌梗死患者。其中，仅有1支冠状动脉病变患者的心肌梗死后1年内主要复合终点累积发生率为8.2%，有2支病变者为14.5%，有3支病变者为24.0%。研究证实，心肌梗死后患者合并冠状动脉多支病变显著增加心血管事件风险，ASCVD发生风险更高。
FOURIER研究为随机、双盲、安慰剂对照研究，入选了27564例具有极高心血管事件风险的ASCVD患者。受试者随机接受依洛尤单抗或安慰剂治疗，中位随访2年。亚组分析显示，ASCVD合并下列情况患者在他汀类药物充分治疗后仍具有非常高的心血管事件风险：近期（2年内）有心肌梗死事件、频发心肌梗死（≥2次）、冠状动脉多支血管病变、外周动脉疾病、糖尿病、代谢综合征等，该类患者可从更加严格的降胆固醇治疗中获得更多的益处。
由此可见，所有的ASCVD患者都是极高危，但危险程度存在不同。即使在ASCVD患者之间，再次发生心血管事件的风险也不同。基于此，相关指南/共识对于ASCVD患者的危险分层进行了不断细化。2017美国内分泌医师协会/美国内分泌协会指南在危险分层极高危之上增加了极端高危。2018美国心脏协会/美国心脏病学会指南将极高风险患者从临床ASCVD中单独分类出来。
综合目前多项临床研究结果，新共识首次明确了ASCVD超高危分层，并建议将ASCVD患者并存以下情况之一者列为超高危人群：（1）复发的ASCVD事件（下列事件2年内发作2次或以上：急性冠状动脉综合征、缺血性卒中/短暂性脑缺血发作和急性肢端缺血）；（2）心、脑或外周动脉多血管床动脉粥样硬化性血管疾病；（3）糖尿病；（4）近期急性冠状动脉综合征（1年内）；（5）LDL-C≥4.9 mmol/L（190 mg/dl）；（6）冠状动脉多支血管病变（2支或以上主要冠状动脉狭窄超过50%）。
明确了ASCVD超高危患者LDL-C目标值应为＜1.4 mmol/L
近年的几项大型随机对照研究进一步证实，LDL-C低一些更好。2014年发表的一项荟萃分析纳入了8项随机对照试验，5387例受试者发生了6286次心血管事件。研究显示，当LDL-C＜1.4 mmol/L（55 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为0.44；当LDL-C处于1.4～1.9 mmol/L（55～75 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为0.51；当LDL-C处于1.9～2.6 mmol/L（75～100 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为0.56；当LDL-C处于2.6～3.2 mmol/L（100～125 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为0.58；当LDL-C处于3.24～3.88 mmol/L（125～150 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为0.64；当LDL-C处于3.88～4.5 mmol/L（150～175 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为0.71；当LDL-C＞4.5 mmol/L（175 mg/dl）时，主要心血管事件风险比为1。研究证实，LDL-C水平越低，主要心血管事件风险越低。
2018年开展的一项荟萃分析显示，即使在基线LDL-C水平较低的患者中，进一步降低LDL-C仍可获益。
基于“胆固醇法则”以及近年来陆续发表的多项研究结果，在充分权衡药物治疗的获益和风险后，新共识建议超高危患者LDL-C目标值＜1.4 mmol/L或较基线水平降低幅度≥50%；非高密度脂蛋白胆固醇＜2.2 mmol/L。
肯定了PCSK9抑制剂在ASCVD超高危患者中的治疗地位
目前，高危ASCVD患者治疗存在不足。前瞻性、多中心观察性研究——GOULD登记研究纳入了5006例ASCVD患者。研究发现，在合并多支血管病变的超高危患者中，仅12.3%接受了强化降脂治疗，仅27.0%的患者在降脂治疗12个月时LDL-C达标。
在此情况下，前蛋白转化酶枯草杆菌素K9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的出现充分满足了ASCVD超高危患者治疗需求。FOURIER研究的亚组分析发现，在近期（≤12个月）发生心肌梗死的22320例患者中，相比安慰剂（17.2%），接受依洛尤单抗（13.5%）治疗的主要终点获益更显著，相对风险降低19%。
因此，新共识充分肯定了PCSK9抑制剂在ASCVD超高危患者中的治疗地位。新共识推荐：对于超高危患者，要求LDL-C＜1.4 mmol/L（55 mg/dl），可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗，对于LDL-C基线值较高的患者可直接启动他汀类药物与依折麦布联合治疗；如果使用他汀类药物联合依折麦布治疗后LDL-C仍≥1.4 mmol/L（55 mg/dl），建议加用PCSK9抑制剂。如果预估他汀类药物加用依折麦布不能使患者LDL-C达标，也可直接启动他汀类药物与PCSK9抑制剂联合治疗。对于采用联合治疗仍不能达标的患者要求LDL-C较基线值降低≥50%。
小结
心血管危险等级是确定患者血脂异常干预时机及干预强度的主要依据。新共识明确了ASCVD超高危患者的定义，划分出能够从更加强化的降胆固醇治疗中获益的人群。LDL-C是降脂治疗的首要干预靶点，“LDL-C低一些更好”。基于“胆固醇法则”以及近年来陆续发表的多项研究结果，新共识明确了ASCVD超高危患者的目标值。大量循证证据显示，在他汀类药物基础上联合使用PCSK9抑制剂可进一步降低超高危ASCVD患者LDL-C水平，并且带来更多的心血管获益。新共识充分肯定了PSCK9抑制剂在ASCVD超高危患者中的治疗地位。
（整理：邢辰）
编辑：邢辰
排版：郑梦莹
《中华医学信息导报》2020年13期第16版