一项氢吗啡酮和吗啡鞘内镇痛用于难治性癌痛的多中心、单盲、平行对照、非劣效临床研究

中华医学会疼痛学分会

马柯¹ |金毅²|王林³ |冯智英⁴ |宋涛⁵ |杨晓秋⁶ |陈付强⁷ |段宝霖⁸ |黄佑庆⁹|谢广伦¹⁰|鲍红光¹¹ |王鲲 ¹²|徐江涛¹|吕岩¹³|刘延青^14*

^¹上海交通大学医学院附属新华医院疼痛科；^²东部战区总医院疼痛医学中心；^³贵州医科大学附属医院疼痛科；^⁴浙江大学第一附属医院疼痛科；⁵中国医科大学附属第一医院疼痛科；⁶重庆医科大学附属第一医院疼痛科；⁷青岛市市立医院疼痛科；⁸青海省人民医院疼痛科；⁹昆明医科大学附属第二医院疼痛科；¹⁰河南省肿瘤医院疼痛科；¹¹南京市第一医院疼痛科；¹² 上海中医药大学药物临床研究中心；¹³空军军医大学西京医院疼痛科；¹⁴北京首都医科大学附属天坛医院疼痛科

通讯作者：刘延青中华医学会疼痛学分会主任委员

导语

　　近日，世界权威疼痛杂志《Pain》（影响因子：5.483, 中科院SCI期刊分区一区；疼痛和麻醉期刊排名：1/117，神经科学期刊排名：9/155）刊发了来自中华医学会疼痛学分会微创介入镇痛学组的研究成果——《氢吗啡酮和吗啡鞘内镇痛用于难治性癌痛：一项多中心、单盲、平行对照、非劣效临床研究》。该研究是国内疼痛科的第一项全国多中心研究，为我国疼痛科实现了《Pain》杂志历史性突破，并为鞘内药物输注系统治疗难治性肿瘤疼痛临床治疗提供了循证医学的1级证据。《Pain》杂志创刊于1975年，是国际疼痛研究学会(International Association for the Study of Pain，IASP)的官方刊物。该杂志主要刊登有关疼痛的性质、机理和治疗等方面的研究论文，内容涉及与疼痛相关的生理学、解剖学、药理学、麻醉学、心理学、精神病学等方面。

　　恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，恶性肿瘤患者长期暴露于难治性癌痛以及阿片类药物耐受的风险之中，大多数阿片类药物耐受患者不仅经历持续性疼痛，还忍受爆发痛（breakthrough pain，BTP）和药物引起的严重不良反应。大量难治性癌痛病人经过规范化药物治疗后仍出现疼痛缓解不满意和/或不良反应无法耐受，亟需更优的镇痛药物及技术以提高难治性癌痛的治疗效果。

　　当癌痛患者口服阿片类药物无法控制持续性疼痛时，美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN) 临床实践指南建议改变给药途径或采取微创介入治疗。此外，多学科疼痛专家共识会议（The Polyanalgesic Consensus Conference，PACC)建议，鞘内药物输注系统(intrathecal drug delivery systems, IDDS )不应列为大剂量全身使用阿片类药物无效后的补救措施，而应作为难治性癌痛的首选治疗方案之一。鞘内镇痛具有起效快、用药量小、镇痛效果确切、药物不良反应轻等优点，广泛应用于癌痛与非癌痛的治疗。目前IDDS的药物选择是基于专家共识而非高质量的循证证据，尤其是阿片类药物耐受患者，亟需找到合适的鞘内镇痛药物来提供更好的镇痛和更少的副作用。

　　氢吗啡酮是一种吗啡的半合成衍生品，于1921 年在德国合成，1926 年被应用于临床，最早用于癌痛的治疗，是目前世界范围内治疗癌症和非癌症疼痛的常用药物。氢吗啡酮是高选择性μ受体激动剂，脂溶性为吗啡的10倍，镇痛强度是吗啡的5-10倍，是多国指南及专家共识推荐治疗癌痛的药物。北美神经调节医学会(North American Neuromodulation Society，NANS)和美国介入疼痛医师协会(American Society of Interventional Pain Physicians，ASIPP)的联合声明提出，氢吗啡可能比吗啡更有效，且副作用更少。尽管氢吗啡酮在临床上已有80多年的使用历史，但在随机对照试验中，仍缺乏证据证明氢吗啡酮可长期鞘内用于癌痛患者。

摘要

　　氢吗啡酮可替代吗啡用于鞘内药物输注系统( IDDS )治疗难治性癌痛，然而，尚未有充分的临床证据来证明。此项研究纳入来自中国12个疼痛管理中心的233名患者，随机分为两组，121名和112名患者分别接受鞘内输注氢吗啡酮( ITHM )和鞘内输注吗啡( ITMO )治疗。主要指标为临床成功率，定义为患者疼痛缓解≥50%的比率。非劣效性界值(NIm)为15%。其他指标包括每日疼痛 (视觉模拟量表VAS)评分、爆发痛（BTP）发生率、鞘内药物剂量、PCA 按压次数、焦虑抑郁状态(病人健康问卷抑郁量表PHQ-9/广泛性焦虑量表GAD-7 )。121例ITHM患者和112例ITMO患者中分别有85例( 70.2% )和79例 ( 70.5% )取得临床成功。与对应的基线相比，两组患者的VAS评分和BTP发病率均显著下降。从第三周开始，ITHM组和ITMO组的剂量变化率随时间增加而降低(ITHM -3.33% vs ITMO 35.4%，P <0 .01, t检验)。从第1周开始，ITHM组PCA 按压次数变化率低于ITMO组(ITHM- 19.88% vs ITMO 7.79%， P <0 .01, t检验)。

　　研究结果表明氢吗啡酮鞘内治疗难治性癌痛的镇痛疗效非劣效于吗啡；在治疗过程中，吗啡的剂量倾向于增加，而氢吗啡酮的剂量则逐渐减少。氢吗啡酮在控制BTP方面相较于吗啡更具优势。

主要数据分析

// 1、氢吗啡酮组的临床成功率与吗啡组相当

图1. ITHM组和ITMO组的临床成功率（CSR），非劣效界值为15%。

// 2、两组患者的VAS评分均显著下降

图2.ITHM组与和ITMO组每周平均VAS评分。

*或＃表示与各组基线水平相比具有统计学意义（p＜0.05），两组之间未发现统计学差异。

// 3、氢吗啡酮组剂量增加速度显著低于吗啡组

图3. ITHM组和ITMO组与基线相比的剂量变化率。

持续鞘内输注3周后，氢吗啡酮的剂量变化率明显下降( 95% CI , p＜0.05 )。

// 4、两组患者的爆发痛次数均显著减少

图4. ITHM组和ITMO组的每周平均爆发痛次数。

*或＃表示与各组基线水平相比具有统计学意义（p＜0.05），两组之间未发现统计学差异。

// 5、氢吗啡酮组患者按压次数更少

图5. ITHM组和ITMO组每周平均PCA按压次数变化率。

氢吗啡酮组PCA按压次数持续下降，而吗啡组PCA按压次数持续增加。两组在每个观察点的PCA按压次数变化率均有统计学差异(95% CI ，p＜0.001)

// 6、氢吗啡酮组便秘发生率低于吗啡组

图6. 随访期间与阿片类药物鞘内给药相关的不良事件发生率。

在ITHM组和ITMO组中最常见的不良反应是便秘和恶心。两组不良反应无显著差异(p＞0.05 ，卡方检验)，但ITHM组便秘发生率可能低于ITMO组( ITHM 21.49% vs. ITMO 33.04% ; p = 0.055, 费希尔精确检验)。

原始文献来源：

Ma K, Jin Y, Wang L, Feng ZY, Song T, Yang XQ, Chen FQ, Duan BL, Huang YQ, Xie GL, Bao HG, Wang K, Xu JT, Lu Y, Liu YQ. Intrathecal delivery of hydromorphone vs morphine for refractory cancer pain: a multicenter, randomized, single-blind, controlled noninferiority trial. Pain.2020 Jun 15. doi: 10.1097/j.pain.0000000000001957. Epub ahead of print. PMID: 32569090.

声明：本文献经原作者授权发布。

继续滑动看下一个