Am J Psychiatry：精神分裂症患者皮层厚度减少的证据

纳入了三个不同脑影像扫描地点的队列，包括

(1)首发的精神分裂患者与健康对照组

(2)慢性精神分裂患者与健康对照组

(3)难治性慢性精神分裂患者与健康对照组

使用了Destrieux atlas，一共148个脑区，估计每个人的皮层厚度。

2.3｜统计分析

所有统计分析均在三个队列内完成，队列间由于扫描地点不同、核磁场强不同、FreeSurfer版本不同，无法进行组间比较。

（1）皮层厚度的比较：

一般线性模型：y=group+gender+aquisition site(慢性精神分裂队列)。

FDR校正运用Benjiamini-Hochberg过程，计算组间皮层厚度差异的效应量。

（2）全脑皮层的结构共变分析：

step1：将age，age^2，aquisition site(慢性精神分裂队列)回归之后进行脑区之间的配对Pearson相关性分析。

step2：得到相关系数r后进行Fisher'z转换

step3：得到z分数的矩阵，包括患者组、健康组、患者组-健康组三个矩阵。

step4：用两样本t检验进行组间比较，用NBS进行多重比较校正。

（3）基于皮层厚度体积减小，计算全脑皮层的结构共变（如图）：

第一步：排序。

按照组间皮层厚度差异的效应量，将148个脑区进行从大到小的排序

第二步：计算均值。

从n=2，n=3......n=148（n为脑区个数，按照排序标准），分别计算患者组、健康组、患者组-健康组结构共变系数的均值。

第三步：置换检验。

在每一个n水平，重复无序抽样5000次，得到均值相应的P值，以检验显著性。

（4）辅助分析：

将全脑皮层厚度回归后重复上述第三步。而后将慢性精神分裂队列（最大样本量）随机抽取5次小样本，重复以上步骤。

3.1｜人口统计学差异

如图2，以下两类变量无显著差异：

1）患者组和健康对照组之间的年龄变量。

2）首发精神分裂和难治性精神分裂队列之间的性别变量。

以下三类变量均呈现显著差异：

1）与各自健康对照组相比，慢性精神分裂队列中女性明显较少。

2）难治性精神分裂队列中，患者的阴性症状明显多于慢性精神分裂队列的患者。

3）三个队列患者的智商测量（病前和当前）都表现出显著损害。

如图3，与健康对照组相比，在首发精神分裂、慢性精神分裂和难治性精神分裂组中，共有34、79和106个区域被发现皮质厚度显著减少(148个区域的错误发现率控制在5%)。本文发现：

1）首发精神分裂患者受损前额叶和颞叶皮层较分散。2）慢性精神分裂患者受损区域范围增大且集中于前额叶和颞叶。3）难治性精神分裂则更严重，受损区域在前述基础上还增加了顶叶和枕叶。

该发现与前人研究结果一致，即随着精神分裂病程进展，全脑呈现大范围进行性萎缩的特征。

如图4，分别是三个队列（患者组、健康组、健康组-患者组）在全脑配对结构共变的z分数矩阵图。作者发现：与对照组相比，只有首发精神分裂患者存在结构共变关系减弱现象，且大多数(60.1%)与颞叶和额叶区域有关。

对于三个队列中的患者组和对照组，皮质厚度减少的区域之间的结构共变关系均显著增加(p<0.0001)。即在普通人群和不同精神分裂症亚型中，易受皮层厚度减少影响的皮质区域之间的相互联系比任意选择的区域更强。

与健康对照组相比，慢性和难治性精神分裂症队列的结构共变关系在皮层厚度减少的区域之间显著增强(p<0.00001。相反，首发精神分裂队列的结构共变明显弱于其健康对照(p<0.00001)。因此，三个队列间存在显著差异，尤其是首发精神分裂患者。

从神经发育的角度解释，首发精神分裂患者处于突触连接持续细化和皮质厚度持续减少的特殊时期。因此，在健康对照组中发现的高度结构共变，其可能仍处于大脑网络优化状态。该现象导致年长健康个体（可能不再连接的）大脑区域之间的连接性增加。

并且，由于首发精神分裂患者已经出现异常的突触修剪和大脑可塑性的降低，可能导致较高级别脑区域的正常成熟中断。而慢性精神分裂和难治性精神分裂可能体现了精神分裂患者进行性神经发育异常。随着病情发展，相互连接的大脑区域以相似速度变薄，并且其皮层区域厚度相关性更为显著。

重复上述分析，将平均皮质厚度作为结构共变分析的协变量。校正潜在混杂因素后，在患者组和对照组测量的结构协方差在皮质厚度减少的区域之间仍然显著增加(p<0.0001)。

然而，对于三个队列的患者组和各自的对照组，该变量却不再显著增加。

在慢性精神分裂队列中，全样本和每个随机子样本之间，厚度减少的皮质区域的结构共变高度一致，这表明队列间样本大小变化不会引起偏差。

对于首发精神分裂、慢性精神分裂、难治性精神分裂患者，随着病情严重程度增加，呈现出进行性全脑皮层广泛性萎缩。

本文从基于脑网络结构共变的拓扑关系角度进行解释，即脑区萎缩在不同时期表现出非同步性。

此现象可能是由于它们在结构和功能上互相联系，单个脑区萎缩引起白质纤维连通性减弱（包括结构和功能）导致神经信号受到损害，进一步引起相互联系脑区的逐渐萎缩。

(1)该研究属于横断面研究，存在一定局限。

(2)三个队列采用不同的场强与核磁扫描地点，且软件分析应用了不同的FreeSurfer版本。

(3)三个队列的症状严重程度和药物治疗情况不一致。

(4)存在循环论证的嫌疑。

(5)无法进行队列间的比较。

研究分析方法有很多，如何巧妙的构思出解决实际问题是一个难题。

7.原文

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