肿瘤代谢营养内科血小板减少症及临床应对
本文转自公众号 肿瘤代谢营养治疗
肿瘤营养代谢内科
血小板减少症及临床应对
李苏宜 MD
肿瘤营养与代谢治疗科
中国科学技术大学附属第一医院
合肥 230031
外周血的血小板计数100～300 X 109/L是临床确定的血小板计数正常值范围。外周血的血小板计数低于100 X 109/L，就认为发生了“血小板减少”。血小板减少计数低于20 X 109/L，可发生致死性出血，而外周血小板计数30 X 109/L时，通常不会发生严重的出血。实体肿瘤引起血小板减少常见原因有，肿瘤细胞侵犯骨髓、抗肿瘤治疗、严重感染、免疫因素、脾功能亢进、血小板功能异常等。肿瘤细胞抑制骨髓造血，如肺癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、胃癌、结肠癌及恶性黑色素瘤等直接侵犯骨髓，正常的造血组织被替代，引起血小板生成减少。常见的化疗药物如吉西他滨、纳米白蛋白紫杉醇、异环磷酰胺、卡铂等，易对巨核细胞产生抑制作用，致外周血的血小板低于100 X 109/L。这种抗肿瘤化疗所致血小板减少症 ( CIT)是临床常见的化疗药物剂量限制性毒性反应。此外，接受盆腔等部位的放疗患者也易出现血小板减少。
肿瘤营养不良患者多见机体免疫力低下，极易受到细菌或病毒侵犯并发感染。而感染是肿瘤患者外周血的血小板减少的又一个常见因素。可能机制是，病原微生物侵入骨髓，直接或其代谢产物损害巨核细胞成熟能力，致使血小板产生减少，或已经生成的血小板破坏增多。肿瘤患者还可因合并免疫性血小板减少症 (ITP)而发生外周血的血小板减少，源自机体将自身变异的肿瘤细胞视为异物，发挥了免疫应答排除功能，致全身异常免疫反应，产生多种血小板相关抗体。研究发现，在乳腺癌、结肠癌、肺癌患者的血液中可检测到血小板相关抗体，且相关抗体滴度与血小板减少相关。原发性肝癌、转移性肿瘤可致出现脾大，脾功能亢进，使得血小板破坏增加。肿瘤患者的血小板呈广泛激活状态，血小板的分泌和粘附能力明显增强，引起血液高凝高粘状态，并参与肿瘤细胞的转移。
并非所有的外周血的血小板计数低下的患者都需要及时的临床干预。以外周血的血小板水平为判断标准，低于这个水平75×109/L者，应给予 IL-11 等细胞因子治疗。严重血小板减少情况下的血小板成分输血。国内临床应用的刺激血小板生长的细胞因子目前主要包括白介素-11（IL-11）和促血小板生成素（TPO）。IL-11可以缩短血小板低下持续的时间并减轻其严重程度，美国FDA批准用于CIT。化疗后应用，每日一次皮下注射，连续 7 到 10 天，直至外周血的血小板恢复至75×109/L 水平附近。血小板的峰值在用药的14 天之后。IL-11对于血小板＜50×109/L者的血小板外周血水平的提升能力明显不足。IL-11常见水钠潴留和房性心律失常，要密切观察不良反应的发生。TPO 是针对性作用于巨核细胞系列的细胞因子，可提升血小板的水平，缩短血小板减少持续的时间，减少血小板输注的需求。推荐化疗后应用，剂量 300U/Kg，皮下注射，每日一次，连续用药 14 天。血小板的升高一般在一周之后，血小板的高峰大多出现在用药后的第 10～14 天之后。用药期间要监测血常规，当外周血的血小板水平高于50×109/L 水平即停用。我们的临床体会是，TPO 应在外周血的血小板水平低于50×109/L 水平以下时才使用，而大于50×109/L 水平，血小板水平又＜75×109/L者，应用IL-11。对于化疗药导致的血小板减少症，还需要关注最后一次注入化疗药与的血小板减少发生之间的天数，若时间过短，则提示“暴风骤雨”来临，需要提前做足预案。
有临床研究发现，罗米司亭和艾曲波帕（Promacta®）可减轻 CIT 中血小板减低的程度及持续时间，减少血小板输注需求，不良反应可耐受。尚需大规模的临床研究获得充足的证据以推荐用于 CIT。海曲泊帕是江苏恒瑞研发的我国Ⅰ类新药，小分子、非肽类促血小板生成素受体（TPO-R）激动剂。作用机制与艾曲波帕类似，选择性结合血小板生成素受体跨膜区，激活TPOR依赖的STAT和MAPK信号转导通路，刺激巨核细胞增殖和分化，促血小板生成。初步的临床研究发现，海曲泊帕乙醇胺在健康人及ITP患者中安全性、耐受性良好。不良反应多数程度轻微，可自行恢复。海曲泊帕乙醇胺2.5-7.5mg剂量连续口服14天后，血小板最大变化百分比与PK参数Cmax和AUC0-t均显示正相关。海曲泊帕乙醇胺5mg起始剂量加上必要的剂量调整方案，可安全有效地提升患者的血小板水平。
输注血小板是最快、最直接的处理方法。临床上是以血小板计数<20×109/L 作为血小板输注阈值。近年循证医学证据，阈值降到 10×109/L时输注血小板悬液并没有增加严重出血的风险。需要注意的是，在患者没有活动性出血及相关危险因素时，以此标准作为预防性输注阈值可能是安全的。若患者存在 DIC、发热、感染、脓毒症、脾大等因素时，则阈值仍为 20×109/L。
存在活动性出血时，甚至阈值升至30×109/L 水平。肿瘤代谢营养内科临床情况是复杂多变的，指南不可能覆盖所有的临床情况，患者也不会按照指南来患病。若连续两次输注血小板后，血小板水平并未显著的升高，疑发生“血小板输注无效”现象。究其原因就是机体产生了针对血小板表面 HLA 抗原的同种异体免疫反应，解决的措施是输注HLA配型血小板。或者，大剂量7-10天输注人静脉用丙种球蛋白予以纠正。
肿瘤代谢营养内科临床常见血小板减少症，首先要考虑 CIT，还要及时排除感染因素。更要谨慎的除外骨髓转移癌、弥散性血管内凝血等其他导致血小板减少的原因。TPO 和 IL-11 是目前可供选择的用于 CIT 的药物，对于严重的血小板减少症，要考虑输注血小板。首先是必须制动，防止受伤，绝对卧床。其次是软化大便保持大便通畅和镇咳，避免因增加腹压的动作导致出血现象的发生。注意观察患者神志、感觉和运动的变化及呼吸节律的改变及时发现颅内出血的征象。