Chem：银催化简单烷烃区域选择性卡宾插入反应

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烷烃是大宗的石油化工产品，其合成利用具有极高的研究价值，然而，由于烷烃C(sp³)−H的内在惰性及各种C(sp³)−H键的键能差异小，导致反应不发生或者选择性差，因此，简单烷烃C−H键的精准转化是石油化工产业获得重大突破的瓶颈问题，也是当前合成化学最具挑战性的课题之一。卡宾诱导的C(sp³)−H键插入反应能在无导向基团参与条件下实现高选择性的C(sp³)−H键官能化，是新近快速发展的重要策略，Davies、Pérez、Arnold等课题组在这一领域做出了重要贡献，但是他们的策略仅限于吸电子基团（EWG）稳定的重氮化合物所生成的高亲电acceptor型金属卡宾。重氮化合物易于爆炸及二聚，所以反应中需要长时间缓慢滴加，放大量实验则存在重大安全隐患，限制了其扩大规模的合成应用（图 1A）。对于 donor 型金属卡宾，正如Davies教授所指出“迄今为止，所报道的例子仅限于分子内反应，大概是因为 donor型卡宾反应性低不足以进行有效的分子间反应（Davies, H. M. L. et al. Nat. Rev. Chem. 2019, 3, 350）”，所以，donor型金属卡宾与烷烃分子间反应存在如下问题：供电子取代基（EDG）使得金属卡宾亲电性降低，难以与烷烃C−H键反应；donor型重氮更不稳定，更易于发生二聚。

东北师范大学毕锡和课题组致力银催化有机合成与理论研究（Acc. Chem. Res. 2020, 53, 662），近日，他们在银催化简单烷烃的区域选择性官能化方向取得了重要进展，解决了donor型金属卡宾难以与烷烃发生分子间反应的问题。磺酰腙是操作安全的donor型重氮化合物前体，但是目前尚未用于分子间烷烃C−H官能化，仅有零星的分子内的反应报道且局限于杂原子活化的C(sp³)−H键（Che, C. M. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 14175）。近些年，毕锡和课题组开发了磺酰腙室温分解技术，能在温和条件下缓慢释放重氮化合物，并且发现银是无拉电子基活化的重氮化合物（donor型重氮）的优良催化剂，生成高亲电的银卡宾并且最大程度降低重氮二聚。在此基础上，他们推断银卡宾策略可能是解决donor重氮化合物与烷烃分子间反应的有效方式，经过探索成功利用银卡宾策略实现了磺酰腙作为重氮前体与烷烃3° C−H键的选择性苄基化反应，这是首例分子间donor型金属卡宾对烷烃C(sp³)−H键的高选择性插入反应，解决了donor型卡宾反应活性低而难以与烷烃反应的问题（图1B）。该成果发表在Chem 上（DOI: 10.1016/j.chempr.2020.06.031）。

依据作者在研究磺酰腙室温分解原位生成官能化重氮甲烷的经验（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6473; Nat. commun. 2019, 10, 284），他们首先选择邻三氟甲基磺酰腙1a和2-甲基丁烷作为底物，对反应条件进行了探索，常用的卡宾转移催化剂Rh₂(S-DOSP)₄, FeTPP, CoTPP和CuOTf完全不能催化反应，一般的银盐如AgOTf, AgPF₆, AgSbF₆, AgBF₄能够得到期望的C-H键插入产物，但是由于卡宾自偶联严重，收率较低（18-24%）。进一步研究发现，弱配位的Tp^xAg催化剂能够高效的实现分子间的donor型卡宾对烷烃C−H键的插入反应，其中以Tp^Br3Ag为催化剂时，收率高达92%，3°: 2°: 1° C−H键区域选择性大于 20: 1: 0（图2）。

银催化的卡宾对C(sp³)−H键插入反应具有宽泛的底物适用范围和良好的官能团耐受性：各种芳香醛衍生的磺酰腙与简单烷烃反应以优异的产率及良好的区域选择性得到三级C(sp³)−H键插入产物；当底物中不存在3° C−H键时，2° C−H键也能发生反应；在磺酰腙的邻位引入适当的烷基侧链，经过分子内C−H键插入可以合成二氢茚类化合物。反应能够兼容卤素，烷氧基，酯基，氰基，炔基等官能团和噻吩等杂环化合物（图3）。

作者建立了从芳香醛出发的一锅-两步合成工艺：先添加4Å分子筛促进芳香醛和磺酰肼脱水生成相应的磺酰腙，然后依次加入烷烃、碱和银催化剂，以较高的收率和区域选择性一步实现芳香醛向烷基芳烃的转化（图4）。从合成转化角度看，该反应以烷烃作为烷基化试剂，实现了羰基化合物的直接还原性烷基化，这在传统合成路线中通常是需要多步反应才能完成的。

这一反应可以在克级规模进行，证明了该反应的实用性和进一步工业化应用的潜力：将烷烃和催化剂减半的情况下，10 mmol磺酰腙1a和2-甲基丁烷以高达92％产率生成1.81克C(sp³)−H键插入产物2；在标准条件下，20 mmol 4-氯苯甲醛经由一锅两步反应生成4.0克产物39，产率高达96%。作者还以产物39为例，将其进行选择性氧化，溴化，酯化等多种衍生化，展现了该反应的实用价值（图5）。

结合实验和理论计算研究揭示反应的机制和选择性产生的原因。作者首先研究了动力学同位素效应（KIE），以磺酰腙1a与等量的环己烷和氘代环己烷反应，所测得K_H/K_D值为3:1。该结果证实了银催化和铑催化C(sp³)−H键插入反应一样，具有一级同位素效应（图 6）。

图6. 动力学同位素实验

随后，作者在M06-2X理论水平上进行了密度泛函理论（DFT）计算：银促进重氮化合物1a-1释放氮气生成银卡宾中间体IntI，需要跨越15.9 kcal mol^-1能垒，是整个反应的决速步骤（图7A）。IntI的优化结构显示，Ag−C距离为2.05 Å，呈单键特征，表明银卡宾与Fisher卡宾类似，具有高亲电性；同时，银原子周围的空间环境高度拥挤（图7B），不仅可以有效的抑制卡宾的二聚，还能避免卡宾与产物苄基C−H键（反应活性高但位阻大）反应，是整个反应顺利进行的关键（图7C）。

图7. DFT机理研究

在银卡宾对C(sp³)−H键插入过程中，电荷从烷烃碳经过氢原子向卡宾碳转移，决定了反应对3°，2°和1° C−H键的位点选择性。在这一过程中，桥H原子可以看作是电荷流动的导体，其中2-甲基丁烷的3° C–H键的电荷流动最好，C–H键断裂程度最大，银卡宾对3° C(sp³)–H键插入过程无能垒，因此反应最容易进行（图 8）。

图8. 电荷转移过程

总结：毕锡和课题组以邻三氟甲基苯磺酰腙作为donor型重氮化合物前体，利用银催化，通过弱配体调控，首次实现了donor型金属卡宾对烷烃C−H键的分子间选择性插入反应，解决了donor型卡宾反应活性低而难以与烷烃反应的问题。这一反应无需引入导向基团，对3° C−H键具有高选择性；弱配体提高了银卡宾反应活性并抑制了重氮化合物二聚，为后续研究提供了理论指导；银催化剂用量低，反应操作简单、安全高效，能进行克级规模合成，具有良好工业化应用前景。

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