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烯基腈片段在聚合物、药物和农业化学领域中起着重要作用。因此,取代烯基腈的通用立体选择性合成引起了极大关注。目前,主要方法涉及炔烃X-CN双重官能团化(X=B、C、N、O、卤素、Ge、S、Se、Si和Sn)。Suginome课题组报道了Pd/Ni络合物催化的炔烃的首次分子内和分子间氰基硼化(Scheme 1, top),其机理可能是:B-CN键与金属氧化加成,然后进行顺式选择性β-迁移插入炔烃以及C-C还原性消除,从而得到顺式氰基硼化产物。然而,炔烃的反式X-CN双重官能团化如反式选择性氰基硼化鲜有报道。近日,美国波士顿学院Shih-Yuan Liu课题组开发了一种基于1,4-氮杂硼烷的联芳基膦(Senphos)配体/钯催化的1,3-烯炔的氰基硼化方法(Scheme 1, bottom),该方法可以位点、区域和非对映选择性方式构建多取代的烯基腈。相关成果发表于近期Angew. Chem. Int. Ed.(DOI: 10.1002/anie.202005882)。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
作者一直致力于研究将BN/CC电子等排体(将CC键替换为BN键)作为一种创造结构多样性和功能多样性的策略。最近,作者报道了基于联芳基1,4-氮杂硼烷骨架的配体家族。电子结构的解析揭示了这类配体强大的硼烯烃特性,使C(3)比相应的碳质芳烃更具亲核/富电性(Scheme 2)。从BN/CC电子等排体获得新的配体将产生新的反应选择性,特别是1,3-烯炔的反式选择性硼氢化。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
DFT计算表明反式硼氢化的反应路径涉及儿茶酚硼烷的外式氧化加成,然后进行氢转移和还原消除(Scheme 3)。作者设想氯儿茶酚硼烷(Cl-BCat)可以作为潜在的硼源促进外式氧化加成步骤,并且氰基阴离子(而非氢)进攻所得钯络合物,从而得到氰基硼化产物。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
首先,作者以Cl-BCat为硼源、CuCN为氰基源、钯络合物3为预催化剂、烯炔1a为底物,考察了配体结构对氰基硼化反应活性和选择性的影响(Table 1)。当不存在配体时,未发生有效反应;单齿膦配体可以促进产物的形成,但收率低;双齿膦配体dppe完全无效;而 Senphos型配体可以显著提高收率并产生>95:5的反式选择性。配体C(3)位的取代基R对产物收率具有影响,但对非对映选择性没有影响;C(3)位含甲基的配体L1比含较大R取代基的配体产生的收率更高。将硼取代基从邻-二环己基-膦基苯基替换为邻-二苯基-膦基苯基导致反应性降低。从反应效率和选择性方面相比,配体L1优于CC-L1,突出了1,4-氮杂硼烷片段的独特电子结构对促进反应的重要性。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
在优化的反应条件下,作者对各种烷基/末端(E)-1,3-烯炔1进行反式氰基硼化,并用1,8-二氨基萘(dan)或频哪醇(pin)淬灭(Table 2)。含不同电性和空间位阻取代基的烯烃均表现出高反式选择性。除芳烃外,R1位还可以耐受杂芳烃和烷基;芳基卤化物、烷基氯、酯、甲氧基和醇等官能团也可以接受。当R2取代基由Me变为Et后,非对映选择性略有降低。对于呋喃基底物的选择性,配体L5优于L1。末端烯炔底物1t在较低温度和反应时间下需要较高的催化剂负载量。两个反式氰基硼化产物4b和4j-B(pin)的连接和立体化学通过单晶X射线衍射确证。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
对于芳基(E)-1,3-烯炔(R2=Ar)2,配体L5优于L1。对于二芳基1,3-烯炔(R1=Ar,R2=Ar)底物(Table 3),非对映选择性取决于R2取代基的电性,缺电子R2比较有利。单芳基1,3-烯炔(R2=Ar,R1≠Ar)均表现出优异的反式选择性。烯基硅烷和烯基氯化物底物也表现出良好的非对映选择性,但收率较低。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
邻位硼取代的烯基腈衍生物是通用的合成砌块(Scheme 4)。氰基硼化产物4a水解后,与溴苯或4-B(dan)-溴苯进行Suzuki-Miyaura偶联,分别得到6b和6c。将6a用Selectfluor氟化得到新的(E)-2-氰基氟二烯片段6d。二烯5g经Pd/C催化氢化后,与频哪醇酯交换得到四取代的烯基腈6e。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
最后,作者将反式氰基硼化反应用于抗凝剂Satigrel 7的合成(Scheme 5):5e经酯交换后,进行Suzuki-Miyaura偶联得到各种双芳基取代的二烯腈8a-c,其经SeO2和NaClO2氧化得到羧酸9a,再经选择性催化氢化还原得到Satigrel。
(图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.)
结语:
Shih-Yuan Liu课题组通过基于1,4-氮杂硼烷的Senphos配体/钯催化首次实现了1,3-烯炔的反式选择性氰基硼化。该反应具有位点、区域和非对映选择性,可以用于构建重要的四取代烯基腈片段。
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