p53是体细胞中一种重要的抑癌基因。在正常情况下，p53是细胞分裂的“监视器”，它会根据细胞中DNA的变异程度，来决定是修复细胞还是将其“毁灭”。但如果“监视器”出现突变，就会失去这种监控能力，致使细胞分裂失去控制，从而导致细胞癌变。然而，最近科学家的一项新发现打破了对突变型p53的常规认知。7月29日，来自以色列希伯来大学哈达萨医学院的研究人员在《Nature》上发表研究：突变型p53在远端肠中具有致癌作用，而在近端肠中具有抑癌作用，这种“双模式”是由肠道微生物决定的。https://doi.org/10.1038/s41586-020-2541-0
具体来说，研究人员构建了两种p53突变的肠癌小鼠模型，已知在这些模型中，p53的缺失会促进癌症的发展。他们发现，在模型小鼠的近端肠道中未见侵袭或过度增殖的迹象，但远端肠道中出现了高度异常增生和增殖。这些数据表明，在近端肠道中，突变型p53推翻了原本促癌作用的认知，并减弱了模型小鼠的轻度增生和发育异常表型。值得注意的是，在抑癌模式下，突变型p53的肿瘤抑制作用比野生型p53更有效。那么，突变型p53肿瘤抑制作用的机制是什么呢？野生型p53对一组基因的表达具有抑制作用，这组基因被称为“p53抑制的侵袭性信号（PSIS）”。PSIS基因与多种侵袭性功能相关，其中许多基因是WNT信号通路的靶标。研究人员发现，突变型p53能够阻止肠道上皮中主要T细胞因子TCF4与染色质的结合，从而阻断WNT途径。突变型p53为何会从致癌模式转变为抑癌模式呢？研究人员用抗生素混合物消除小鼠肠道菌群后发现，抗生素治疗消除了在结肠和回肠中观察到的不典型增生，而且根除肠道菌群也会导致WNT激活减少。这表明，肠道菌群会阻碍突变型p53对WNT的抑制，从而促进远端肠癌的发生。抗生素治疗可以在远端肠道中释放突变型p53的肿瘤抑制作用那么，肠道菌群中的什么物质发挥了这种阻碍作用呢？研究人员发现，源自肠道菌群的单一代谢物——没食子酸可以完全再现肠道微生物组对于突变型p53的全部作用。用没食子酸补充经肠道灭菌的p53突变小鼠和p53突变类器官（三维细胞培养物），可以恢复TCF4-染色质相互作用以及WNT的过度活化，从而促进了类器官和整个肠道恶性表型的形成。当p53突变时，没食子酸会诱导WNT驱动的发育异常和肿瘤发生。研究人员强调，虽然没食子酸如何克服突变型p53的WNT阻断作用仍然未知，但是其可逆作用为癌症提供了可能的预防和治疗选择。例如，通过饮食管理、没食子酸合成抑制剂或拮抗剂使突变型p53发挥“正面作用”。同时，这项研究也给了一个信号：其他微生物来源的代谢物也可能充当突变型p53的类似调节剂，或者通过肿瘤基质和免疫系统有一些间接代谢物作用。
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[1] The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic.
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