Nature：颠覆性发现，肠道菌群将突变p53基因从促癌基因转变为抑癌基因

生物世界

p53 基因是人类发现的第一个抑癌基因，也是最著名的抑癌基因。p53 基因编码的P53蛋白主要功能是修复DNA，防止细胞癌变，当DNA损伤太大而无法修复时，P53蛋白则调控细胞程序性死亡。因此p53基因也被称为“基因组守护者”。

当 p53 基因突变时，它将不再保护细胞，相反甚至有可能会驱动癌症，帮助肿瘤扩散和生长。在 50% 以上的恶性肿瘤中会出现 p53 基因突变。

2020 年 7 月 29 日，以色列希伯来大学的 Yinon Ben-Neriah 团队在 Nature 上在线发表了题为：The gut microbiome switches mutant p53 from tumour-suppressive to oncogenic 的研究论文。

该研究发现 p53 突变本身并不一定是坏事。实际上，在肠道等某些微环境中，这些突变实际上可以帮助机体抵抗癌症，而不是引发癌症。

但是，如果肠道微生物组产生高水平的代谢物，如某些细菌和富含抗氧化剂的食物（如红茶和热可可）中的代谢物，那么它就会成为一个特别适合突变基因的环境，并将加速肠癌的发生和发展。

食品中抗氧化剂对健康的益处已在大量科学文献中得到证明。

俗话说过犹不及，最近的一项新的研究表明，太多的好事可能并不那么好，食物中的抗氧化剂，包括多酚，类黄酮和其他植物化合物，可能会增加肠癌的风险！

临床上有一个奇怪的现象，小肠的癌症相当罕见，而结直肠癌却是一种很常见的癌症。究竟是什么让结肠「吸引」癌症？

奇怪的发现 ——p53 突变体在肠道癌症中的两面性

为了研究突变的 p53 在小鼠肠道肿瘤模型中的作用，作者将突变的 p53 引入小鼠中，奇怪的是，作者发现突变的 p53 在两种 WNT 驱动的小鼠癌症模型中均表现出两种相反的效应：抑制近端肠道的肿瘤发生，但增强远端肠道的肿瘤发生。

p53 突变体是怎样发挥抑癌作用的？

野生型 p53 的抗癌作用主要是通过激活抗增殖和促凋亡基因（例如 p21 和 Bax）的转录来实现的。所以作者很自然地想到 p53 突变体在空肠中的肿瘤抑制作用是否是通过重新获得这种转录激活作用来实现的呢？然而实验结果却发现并非如此。

除了转录激活作用，野生型 p53 还可抑制「p53 抑制的侵袭性标记」（PSIS）的基因的表达，PSIS 基因与多种侵袭性功能相关，其中许多基因是 WNT 信号的靶标。那么 p53 突变型是否也可抑制 WNT 信号来发挥抑癌作用呢？

结果发现确实如此，p53 突变体小鼠空肠中 WNT 靶基因的表达显著降低，而在回肠和结肠中的表达依然很高。进一步的探究发现 p53 突变体通过抑制空肠中 TCF4 与 WNT 靶基因启动子的结合来抑制其表达。

尽管 p53 突变体在空肠和回肠中的稳定性相似，为何它仅抑制空肠中的 WNT 活性呢？作者通过类器官模型发现，p53 突变体在回肠中也具有发挥抗肿瘤的能力，那为何在体内环境中会转变成促肿瘤作用呢？

什么东西让 p53 突变体发挥促癌功能？

胃肠道中包含大量的微生物，其数量沿胃肠道逐渐增加：微生物在肠道的近端区域较少，而在肠道的远端区域密集。肠道微生物对于维持组织的稳态至关重要，菌群失调与肥胖，炎症和癌症等疾病密切相关。

前面作者发现 p53 突变体仅在近端肠道和无菌回肠类器官中抑制 WNT 和肿瘤发生，那「策反」突变型 P53 的「内鬼」是否可能是肠道菌群呢？

为了验证这一猜想，作者通过用抗生素消除了小鼠的肠道菌群。在 p53 突变体的小鼠肿瘤模型中，抗生素处理消除了在结肠和回肠中的不典型增生，且 WNT 的激活也减少。这些结果提示肠道菌群对抗 p53 突变体介导的 WNT 抑制作用，从而促进远端肠癌的发生。

由于肠道菌群的代谢产物对结直肠癌的易感性有着重大影响。因此，作者推测存在于远端肠道中的特定细菌代谢物可能具有消除 p53 突变体的 WNT 抑制作用的潜力。

为了验证这一假设，作者通过用与肿瘤发生相关的代谢物处理 p53 突变体的肠癌类器官来进行筛选，最终发现只有没食子酸可显着增加类器官的增殖能力和 WNT 活性。体内实验也证实用没食子酸处理小鼠逆转了 p53 突变体的 WNT 抑制作用。

研究总结

在本研究中，作者发现两种最常见的突变型 p53 在小鼠近端肠道中起到甚至超过野生型 p53 的超级抑癌作用。而与天然肠道菌群接触，或者补充没食子酸后，这些肿瘤抑制作用被完全消除，并转化为致癌的功能。

尽管本研究尚未探明没食子酸是如何逆转突变型 p53 对 WNT 的抑制作用，但其作用的可逆性为癌症的预防和治疗提供了可能的选择，例如，通过饮食管理，抑制没食子酸合成或者使用没食子酸拮抗剂。

本研究揭示了癌症突变的可塑性，并强调了微环境在决定其功能结果方面的作用。本文的通讯作者 Yinon Ben-Neriah 教授补充说：「从科学的角度来说，这是一个新的领域。我们惊讶地看到微生物对癌症突变的影响程度 —— 在某些情况下，甚至完全改变了它们的性质。」

此外，研究人员还表示「对于那些罹患结直肠癌的高危人群可能可以筛检一下肠道微生物组，并对摄入的食物也应有所考虑，因为它们可能在改变肠道微生物方面发挥作用，进而改变肠道内突变蛋白的致瘤能力。」

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2541-0

https://www.news-medical.net/news/20200730/Antioxidants-in-diet-could-raise-risk-of-bowel-cancer-new-study-reveals.aspx

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