ACS Catal.：Cu/光催化的N-H烷基化反应

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在有机合成中，C-N键的高效构建是一类重要的反应，C-N键广泛存在于天然产物、药物分子及材料中。因此，在过去的几十年里，化学家们发展了许多方法来构建C(sp3)-N键，比如：氮原子与烷基卤代物的取代反应、还原胺化反应、烯烃氢胺化反应及氮宾插入反应。Cu催化剂为C-N键的构建提供了另外的方法，在最近的报道中，Fu课题组利用Cu/光体系实现了不同N-H键的烷基化反应，烷基化试剂包括烷基卤代物及NHPI酯。同时，Hu及MacMillan课题组利用Cu/光体系也实现了N-H键的脱羧烷基化反应，烷基化试剂包括NHPI酯或烷基羧酸。

除了烷基卤代物、NHPI酯及烷基羧酸可以作为烷基化试剂，利用未官能团化的C(sp3)-H键来实现N-H烷基化反应是一种更加直接的方法。在Cu/过氧化物体系中，一种常规的机理是利用一价Cu启动反应，经叔丁氧基自由基氧化、配体交换、烷基自由基捕获、还原消除等过程进行，由二价Cu启动的相似反应报道较少（Scheme 1）。

通常，Cu/过氧化物体系需要较高的温度来生成烷氧基自由基，具有潜在的危险性，而且适用的底物范围受限，尤其是在药物分子的后期官能团化反应中几乎没有应用。另外，在药物分子中，常常具有多个官能团，因此需要反应也具有良好的化学选择性。最近，德国雷根斯堡大学的Burkhard König课题组利用Cu/过氧化物体系实现了N-H的烷基化反应。该反应具有良好的化学选择性，由于在光照的条件下进行，条件温和，在室温即可反应。后期通过详细的机理研究，作者认为反应经二价Cu机理进行。相关研究成果发表在ACS Catal.上（DOI: 10.1021/acscatal.0c01924）。

（来源：ACS Catal.）

首先，作者采用苯甲酰胺1a与环己烷2a为模板底物进行条件优化，确定的最优反应条件为：Cu(OAc)2为金属催化剂、4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶（dtbbpy）为配体、二叔丁基过氧化物（DTBP）为自由基引发剂、乙腈为溶剂，反应在3.8 W LED照射下室温反应12 h，最终可以81%的收率得到相应烷基化产物。值得一提的是，光照、金属催化剂、配体、光照的强度及波长对于反应的顺利进行有着至关重要的作用。

确定最优反应条件后，作者对反应的底物范围进行扩展（Scheme 2）。芳基酰胺及烷基酰胺均能以良好的收率得到相应产物，吡啶杂环的存在也不会影响反应的效率。在脲类结构中，两个酰胺均能实现烷基化。除了酰胺底物，磺酰胺底物及具有芳基N-H的底物，如吲哚、唑类及嘌呤结构也能以中等到良好的收率得到产物。但是反应体系并不适用于芳胺、氨基甲酸铵、二级酰胺及二级磺酰胺底物。

（来源：ACS Catal.）

随后，作者进行了反应选择性的探索（Scheme 3），通过比较发现：1）相比于二级酰胺及二级磺酰胺，反应更加倾向于一级酰胺及一级磺酰胺；2）吲哚、吲唑、一级磺酰胺比一级酰胺活性更强，这可能与底物N-H的pKa有关。紧接着，作者对反应的应用进行了扩展，实现了药物活性分子的后期烷基化反应，进一步说明了反应体系中高的选择性。

（来源：ACS Catal.）

最后，作者对反应机理进行了研究，得出以下结论：1）叔丁氧基自由基由过氧化物经光裂解产生；2）通过自由基捕获实验，确定叔丁氧基自由基为攫H试剂；3）通过EPR光谱，猜测Cu(II)-phth为反应的关键中间体。

根据以上机理研究结果，作者提出了可能的催化循环（Figure 2）：1）首先铜盐与酰胺形成Cu(II)-phth中间体A；2）过氧化物经光裂解产生叔丁氧基自由基；3）叔丁氧基自由基发生攫H过程，生成烷基自由基；4）中间体A捕获烷基自由基，生成三价铜复合物B；4）B经还原消除得到最终产物。

（来源：ACS Catal.）

小结：Burkhard König课题组利用Cu/过氧化物体系实现了N-H键的烷基化反应，反应采用未活化的烷烃作为烷基化试剂，更加直接高效。同时，反应具有良好的N-H化学选择性，可用于药物活性分子的后期官能团化反应。