Immunity｜“一线”药物抗炎的背后：Treg细胞不可或缺！

原创张佳兴生物探索

糖皮质激素（GC）具有抗炎、抗过敏、抗毒、抗休克等作用，是临床上的常用药物，更是多种急、慢性炎症治疗的一线用药。但是，其抗炎作用背后的机制仍未明确。

2020年7月23日，《 Immunity 》杂志在线发表了美国克利夫兰诊所勒纳研究所Booki Min团队的研究，题为“Anti-inflammatory Roles of Glucocorticoids Are Mediated by Foxp3+ Regulatory T Cells via a miR342-Dependent Mechanism”。该研究发现，Foxp3+调节性T（Treg）细胞是体内不可或缺的GC靶细胞，其通过Dex-miR-342-Rictor轴起作用。

DOI：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2020.07.002

研究人员在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的模型小鼠中发现，在发病时给予地塞米松（Dex）治疗可以有效减轻临床症状、减少CD4+T细胞、降低Ifng、IL-4、IL-17等炎症因子的表达。然而， Dex不能提高Treg细胞缺乏小鼠（白喉毒素诱导）的生存率，且炎症因子表达亦无差异。同时，研究人员在过敏性气道炎症小鼠中也观察到相似结果。其后，研究人员将Treg细胞移植到Treg缺乏小鼠体内，明显提高了Dex治疗效果，其临床评分降低、生存率升高。

EAE鼠临床评分及生存率变化

Treg细胞是如何影响Dex疗效的呢？为了明确Treg细胞中GC信号转导（GR表达）对Dex治疗效果的影响，研究人员构建了Treg细胞特异性Nr3c1-/-（Foxp3-cre x Nr3c1fl / fl，Nr3c1ΔTreg）小鼠。研究表明，Dex可使Nr3c1WT小鼠EAE显著减弱，而不能改善Nr3c1DTreg小鼠的临床症状。

与此同时，Nr3c1DTreg小鼠中枢神经系统（CNS）中CD4 +T细胞浸润范围更广。然而，其分泌的IFN-γ、IL-17更多，IL-10较少。并且，研究人员在过敏性炎症模型中也观察到相似结果。这表明，Dex并不影响Treg细胞的发育和趋化，而影响其细胞代谢及细胞因子的产生。

EAE鼠临床评分及炎性指标变化

通过进一步对Foxp3+Treg细胞及效应T细胞进行RNA-seq分析和验证，研究人员发现，Dex可以特异性地诱导iTreg细胞中miR-342-3p表达，并导致其下游蛋白Rictor表达增高。相应的是，抑制miR-342-3p可降低Dex的治疗效果、提高Rictor表达。研究人员还对Treg细胞中miR-342-3p进行过表达研究，结果导致其Rictor的表达降低，而miR-342模拟转染的iTreg细胞无需Dex处理即可有效减弱EAE。然而，对Treg细胞中Rictor过表达则抵消了Dex的治疗作用。