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► 于峰
撰写 | 北京大学第一医院肾内科 北京大学国际医院肾内科 于峰
狼疮性肾炎（lupus nephritis,LN）是系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus,SLE）最常见的并发症之一，近50%SLE患者会出现LN。目前LN治疗仍有两个“瓶颈”很难突破：（1）在接受目前全世界公认的标准治疗半年后，LN的完全缓解率仅有20%～30%，这个数字差强人意；（2）患者的不良预后事件更多是与药物特别是糖皮质激素（以下简称激素）的不良反应相关。
因此，2020 KDIGO临床实践指南在肾小球疾病这一章节中指出了LN未来的研究方向：（1）未来应同时根据LN的分子学发病机制对LN进行分型，而不仅是基于病理形态，因其能与LN的靶向治疗结合使用，以选择最“精准”的治疗方案；（2）优化LN激素减停方案。而这两个问题恰好与BLISS研究不谋而合，甚至在某些方面BLISS研究早在三五年之前，就预料到了未来SLE可能需要解决的问题。
WindowsXP的默认桌面壁纸是BLISS，照片拍摄于美国加利福尼亚州的锁诺玛县，BLISS的名字即来自这个美丽的地方——连绵起伏的绿色山丘、蓝天、层状和卷状的白云。下面我们就从山丘（BLISS的基石）、蓝天（BLISS的现状）和白云（BLISS的未来）这三个方面介绍BLISS系列研究。
2011年，有关贝利尤单抗的2项Ⅲ期临床试验（BLISS-52和BLISS-76）先后发表于《柳叶刀》和美国风湿病协会官方杂志《关节炎和风湿病》，旨在评估贝利尤单抗治疗SLE的有效性和安全性。在常规治疗（激素+免疫抑制剂）的基础上，该研究将患者随机分为贝利尤单抗（1 mg/kg）、贝利尤单抗（10 mg/kg）及安慰剂3组，以SLE反应指数（SRI）、SLE疾病活动性评分（SLEDAI）、英国狼疮评估组评估工具（BILAG）及医师综合评估（PGA）的改善作为主要终点。随后由北京协和医院张奉春教授牵头的BLISS东北亚研究在中国开展，进一步探讨贝利尤单抗应用于亚洲人群的有效性及安全性。这3项研究结果均显示，与安慰剂组相比，贝利尤单抗（10 mg/kg）组SRI应答率明显升高，可持久控制疾病活动，且能够减少激素用量，安全性与安慰剂相当，为BLISS未来的拓展研究奠定了基石。在上述贝利尤单抗的Ⅲ期临床研究中，重症LN患者被排除。但研究者对已有的数据进行分析后发现，Ⅲ期临床试验中有267例患者（16%）有肾脏受累的证据（包括血尿、蛋白尿、脓尿和/或管型尿），对这一亚组的分析后发现，贝利尤单抗组比安慰剂组显示出更强的降低蛋白尿、血尿、脓尿的趋势，并且具有更低的肾脏复发率。因此，为进一步探讨贝利尤单抗治疗LN患者的有效性与安全性，BLISS-LN研究应运而生。该研究临床观察和随访时间较长（为期104周），共入组448例患者，关键入组标准包括：年龄≥18岁，临床活动性LN，近期肾活检证实为LN（Ⅲ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅲ+Ⅴ或Ⅳ+Ⅴ型），需要诱导治疗。然后将患者随机分为两组（1:1），一组给予贝利尤单抗（10 mg/kg）+标准治疗（激素+吗替麦考酚酯诱导和维持治疗，或激素+环磷酰胺诱导+硫唑嘌呤维持治疗），另一组给予安慰剂+标准治疗。两组患者的基线特征均衡，包括年龄、性别、自LN确诊后疾病持续时间、肾活检分型以及估算肾小球滤过率（eGFR）和基线尿蛋白肌酐比（UPCR）等临床指标。本研究的观察终点较为全面，主要终点为两年后的肾脏疗效应答（PERR），4个关键性次要终点分别为治疗两年后的完全肾脏缓解（CRR）、52周的PERR、导致死亡或肾脏相关事件发生的时间以及两年后的整体肾脏缓解（ORR）情况，其他终点包括PERR和CRR维持时间、PERR和CRR随时间的变化以及安全性等。其中，PERR是指uPCR≤0.7，eGFR降低≤复发前20%，或eGFR降低≥60 ml/（min·1.73m2），并且没有治疗失败；CRR是指uPCR＜0.5、eGFR降低≤复发前10%，或eGFR降低≥90 ml/（min·1.73m2）、没有治疗失败；肾脏相关事件指终末期肾病、血清肌酐翻倍、肾功能恶化（蛋白尿增加和/或肾功能受损）、与肾脏疾病相关的治疗失败；ORR包括CRR、PRR或NRR，PRR指eGFR降低≤基线10%或在正常范围内、uPCR降低50%（如果基线≤3.0，则uPCR＜1.0；如果基线＞3.0， 则uPCR＜3.0）、没有治疗失败、不是CRR。结果显示，与安慰剂+标准治疗组相比，贝利尤单抗+标准治疗组的患者达到并维持PERR和CRR的比例更高；与安慰剂+S标准治疗组相比，104周内肾脏相关事件的发生风险显著减少；在激素使用持续减少的背景下，贝利尤单抗+标准治疗组患者肾脏预后得到显著改善；贝利尤单抗+标准治疗组的安全性与标准治疗相当。该研究表明，在充分的标准治疗基础上，给予LN患者贝利尤单抗仍能带来额外获益。BLISS-LN研究的数据全面客观，是近年来有关SLE的临床研究中终点事件最为完善也最为严格的临床试验，其研究结果值得关注和信任。迄今为止，针对LN和NPSLE等SLE严重并发症的治疗研究寥若晨星。2020年5月27日，一篇题为Clinical Efficacy of Routinely Administered Belimumab on Proteinuria and Neuropsychiatric Lupus 的论文发表于《医学前沿》杂志，旨在探讨贝利尤单抗治疗LN和NPSLE的效果。该研究共纳入7例患者（6例患有LN，1例患有NPSLE），结果显示，在标准治疗的基础上加用贝利尤单抗治疗6个月后，LN患者的蛋白尿、dsDNA抗体以及补体C3和C4水平均呈现明显的缓解趋势；NPSLE患者的临床症状（语言障碍和共济失调）及磁共振成像（MRI）表现明显改善。有关靶向B细胞的生物制剂是目前研究SLE的热点之一，近年来有不少研究者认为联合应用不同“靶点”的B细胞生物制剂可能疗效更佳。2020年6月27日，一篇题为Long-term effects of combined B-cell immunomodulation with rituximab and belimumab in severe, refractory systemic lupus erythematosus: 2-year results 的论文发表于《肾脏透析移植》杂志。该研究旨在探讨利妥昔单抗（抗CD20）联合贝利尤单抗（抗BAFF）治疗SLE患者的可行性。研究者对15例SLE患者（12例LN患者）进行了为期2年的观察随访，结果显示，应用利妥昔单抗联合贝利尤单抗治疗2年后， 67%的SLE患者达到完全缓解， 75%的LN患者达到部分缓解，远高于现有治疗方案下的缓解率（20%～30%）。2018年3月，BLISS-BELIEVE研究逐渐开展，探讨贝利尤单抗联合利妥昔单抗联合治疗SLE的有效性、安全性和耐受性。这是一项双盲、三臂、随机、安慰剂对照的多中心Ⅲ期研究，时间周期长达104周，预计于2021年6月完成。该研究有望作为重症SLE和LN挽救性标准化治疗的补充。BLISS的寓意为“完美”，我们希望能通过BLISS这一美好名词的引入，让我们的世界更加美好，从此再无狼疮。（整理/姜帅）
编辑：韩静
排版：刘凯
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