“免疫+双靶”——黑色素瘤超豪华方案来了~

众所周知，免疫疗法开辟了抗癌的新赛道，迄今为止，无数患者从中获益，但PD-1也不是万能的，在某些特殊癌症治疗上，其效果也差强人意。俗话说“兄弟同心，其利断金”，双靶向药物联合抗癌是否能产生1+2大于3 的效果呢？

CART作为一种新兴的免疫治疗手段，可谓当前癌症治疗领域的当红炸子鸡。多年沉淀后，如今CART领域又有了哪些进展呢？

下面跟着小Q一起来看看近期重点药讯吧！

01

 第三款CAR-T细胞加速获批

美国时间2020年7月24日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准吉利德科学旗下风筝（Kite Pharma）公司开发的CAR-T细胞疗法上市，用于治疗复发难治性成人套细胞瘤（MCL）患者。

该CAR-T细胞疗法的名字注定无法被大多数人记住以及准确念出——Brexucabtagene autoleucel（商品名：Tecartus，代号：KTE-X19），与此前被获批的CAR-T细胞疗法类似，都是靶向CD19的嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞免疫疗法。

这是Kite Pharma公司开发的第二款CAR-T产品，这个产品并没有与自己同公司的前辈以及诺华的前辈竞争适应症（B细胞急性淋巴细胞白血病以及弥漫性大B细胞淋巴瘤），而是专注于一种少见的套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗。

对于这类“刚需”的疗法，美国FDA都是不吝开各种绿灯的，这个疗法一度拿到FDA发的孤儿药（OD）、突破性疗法（BTD）、优先评审（PR）称号，相当于高考还没开考，就给先评奖，让这个药光环加身，提前拿了几十分在手。

考虑到这种疗法需求急迫性，FDA在审核药物的初步治疗反应以及疗效的控制时间后，就快速批准了这个疗法。

这个数据的临床试验来自74名套细胞淋巴瘤临床试验患者，研究代号ZUMA-2（NCT02601313），是一个开放标签、多中心、单臂临床试验，也就是说患者来自不同中，医生患者都知道用的什么东西治疗，并且所有患者都接受这个疗法治疗，没有安慰剂治疗的对照。

这74名患者的既往治疗史都比较丰富，基本上都是接受过多种治疗后失败的患者，包括：含蒽环霉素或苯达莫司汀的化疗、抗CD20单抗以及BTK抑制剂靶向治疗（布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂）等疗法，这些治疗对于患者或有效，但是最终复发，或者根本就不起效。

所有接受治疗的患者在这个研究中接受的治疗也极为简单，整个过程类似干细胞移植。

患者首先会通过一个仪器分离采集淋巴细胞，接下来就是交给时间（平均约15天），实验室会在这段时间中对T细胞进行改造，即通过基因工程给T细胞安上针对CD19的嵌合抗原受体（CAR），并进行扩增，从而人工造就一批专项打击CD19犯罪的“特种兵”。

然后，再将这批改造后的CAR-T细胞回输给患者（在回输前患者还需要接受一个化疗，先清除体内那些没办法杀肿瘤的T细胞）。

整个过程只需1次，这个brexucabtagene autoleucel疗法不是药，而是通过人为改造人体免疫细胞的方法，达到消灭肿瘤细胞的效果。

在研究的主要疗效指标为独立评审委员会评价的客观缓解率（ORR，根据Lugano 2014标准），及发生肿瘤明显缩小的患者的比例。

研究结果分了两批人评估，结果显示：

-一批人是可以评估疗效的患者，共60名，这些人的疗效是在至少治疗6个月后进行的疗效评估，显示客观缓解率（ORR）达87%（95% CI: 75, 94），完全缓解（CR）的患者的比例达62%（95% CI: 48, 74），超过了一半的患者肿瘤完全缓解。

预估的肿瘤缓解时间尚未达到，也就是说这统计随访时间内（中位随访时间：8.6个月），大部分患者还处于缓解期中，具体缓解的时间还无法计算。

-另外的统计是所有的74名接受了治疗的患者，ORR为80%（95% CI: 69, 88），CR为55%（95% CI: 43, 67）；

当然，这个改造的免疫T细胞疗法并非百利无一害，这些改造的“特种部队”狠起来连“自己人”也会攻击，所以仍是会出现一些不良反应副作用，并且可能出现一些比较严重的副作用。

该研究中观察到的常见（患者报告发生率≥10%）的3级及以上级别的不良反应包括：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少、低血压、低磷血症、脑病、白细胞减少、缺氧、发热、低钠血症、高血压、非特异性病原体感染、肺炎、低钙血症和淋巴细胞减少；

考虑到这个疗法可能会导致细胞因子释放综合征(CRS，细胞因子风暴)和神经毒性的风险，FDA在批准该疗法时，也批准了疗法伴随的风险评估和减灾战略（REMS）。

Brexucabtagene autoleucel疗法推荐的用法为：1次静脉输注，按照每kg体重细胞量为2*10^6 个CAR阳性T细胞（最大细胞量2*10^8），输注前需使用氟达拉滨和环磷酰胺进行淋巴清除化疗。

注意：以上信息仅展示药物的批准信息，不涉及个人治疗推荐，肿瘤治疗务必咨询专业医生意见，在专业医生指导下用药。

02

 黑色素瘤三药疗法在美获批

美国时间2020年7月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布正式批准罗氏/基因泰克开发的PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合考比替尼和维莫非尼三药联合方案，作为一线疗法治疗BRAF V600突变阳性的无法手术切除或转移性黑色素瘤患者。

三个药物的的其他名字名分别是：

-阿替利珠单抗——英文药物名：Atezolizumab，商品名：Tecentriq，泰圣奇；

- 考比替尼——英文药物名：Cobimetinib，商品名：Cotellic（国内尚未上市故无中文商品名）

- 维莫非尼——英文药物名：Vemurafenib，商品名：Zelboraf，佐博伏

该免疫+靶向三驾马车豪华组合方案获批的数据来源于一项3期多中心、随机对照双盲临床IMspire150研究（NCT02908672），研究共有514名患者参与。

研究主要招募未接受过治疗的BRAF V600突变阳性转移性或局部晚期无法手术切除的黑色素瘤患者，患者进入临床试验后被分为两组：

-治疗组：患者先1个周期的考比替尼（60mg，每天1次，d1-21）+维莫非尼（960mg，每天2次，d1-28）治疗后，每2周接受1次阿替利珠单抗输注（每次840mg），同时考比替尼（剂量及方案同前）+维莫非尼（720mg，每天2次，d1-28）继续服用；

-对照组：患者接受安慰剂联合考比替尼（60mg，每天1次，d1-21）+维莫非尼维莫非尼（960mg，每天2次，d1-28）治疗方案，安慰剂用法与阿替利珠单抗相同，靶向药物用法用量同第1周期；（详细分组治疗方案见下图）：

图示IMspire150研究设计（图片来源于网络）

研究的主要终点是研究者评估的无进展生存时间（PFS），结果显示：

- 治疗组中位PFS 分别为15.1个月（95％CI：11.4，18.4），安慰剂组为10.6个月（95％CI：9.3，12.7）（HR 0.78; 95％CI：0.63，0.97; p = 0.0249） 。

- 此外，肿瘤客观缓解率（ORR）数据显示，两组患者比较接近（治疗组 vs 安慰剂对照组：66.3% vs 65%）；不过，在治疗持续时间（DOR）方面，免疫+靶向治疗组达到了21.0个月，而对照靶向组仅为12.6个月。

- 在两组患者的总生存期对照方面，数据还未成熟，目前中期的分析显示免疫+靶向治疗组的生存期为28.8个月，对照组为25.1个月，两组患者2年生存率分别为60.4% vs 53.1%。

图示免疫+双靶向组与对照组无进展生存曲线对比（图片来源于网络）

研究中免疫+双靶向的三药方案最常见的不良反应（≥20％）包括皮疹，肌肉骨骼疼痛，恶心，疲劳，肝毒性，发热，恶心，瘙痒，浮肿，口腔炎，甲状腺功能低下和光敏反应。

03

 首款非霍奇金淋巴瘤二线疗法

美国时间2020年7月31日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准（Accelerated Approval）新药Tafasitamab-cxix（商品名：Monjuvi）上市，与来那度胺（lenalidomide）联用，作为二线疗法治疗成人复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括包括低级别淋巴瘤起源的DLBCL，以及不适合接受自体干细胞移植（ASCT）的患者。

Tafasitamab-cxix（以下简写：Tafasitamab）是MorphoSys和Incyte联合开发的一款新型人源化CD19单克隆抗体。值得一提的是，该药也是首款美国FDA批准的成人DLBCL二线疗法。

这个抗体的靶点与此前美国上市的CAR-T有相同的靶点，这是这款抗体是一款非定制化产品，不需要像CAR-T疗法需要为患者定制细胞，有随取随用，药物的价格以及可及性方面有一定优势。

该药在批准前就获得FDA授予快速通道和突破性疗法认定和优先审评资格，此次批准是根据整体缓解率（ORR）数据获得的加速批准，数据来源于开放标签单臂L-MIND研究（NCT02399085）。

研究共有81名患者参与，所有患者接受相同的治疗方案：Tafasitamab（12 mg/kg，静脉输注）+来那度胺（25mg，口服，每28天周期第1-21天服药），联合用药最多12个周期，此后以Tafasitamab单药输注维持治疗。

研究的主要终点是独立评审委员会评估的整体缓解率（ORR），结果显示在71名经过中心病理确认为DLBCL患者。结果显示：

联合治疗方案总缓解率（ORR）达到55% (95% CI: 43%, 67%)，其中完全缓解率37%，部分缓解率为18%，中位缓解持续时间（mDOR）为21.7个月。

安全性方面，研究中常见的不良反应（报告发生率≥20%）包括中性粒细胞减少，疲劳/乏力，贫血，腹泻，血小板减少，咳嗽，发热，外周性水肿，呼吸道感染，食欲下降。

目前，Tafasitamab正被开发用于2种B细胞恶性肿瘤治疗中，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）和DLBCL。在全球范围内，CLL是成人中最常见的白血病类型，DLBCL是成人中最常见类型的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占所有NHL病例的40%。

美国时间2020年8月5日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布加速批准葛兰素史克（GSK）开发的抗体药物Belantamab mafodotin-blmf (商品名：Blenrep)上市，单药用于治疗既往接受过至少4种疗法（包括抗CD38单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂）的复发、难治性多发性骨髓瘤成人患者。

Belantamab mafodotin 是一种抗体偶联药物，由人源化抗 B 细胞成熟抗原（BCMA）单克隆抗体和细胞毒药物澳瑞他汀 F（auristatin F）通过不可切割的连接子偶联而成。

该药也成为目前全球首个获批上市时的针对BCMA（B细胞成熟抗原）的疗法。

2017 年，Blenrep 曾获得了 FDA 的突破性疗法认定。2019 年底，GSK 向 FDA 递交该药的生物制品许可申请（BLA），FDA 还在随后授予其优先审评资格。

获批是基于一项开放标签、多中心的DREMM-2（NCT 03525678）研究的数据。

该研究纳入了复发难治性多发性骨髓瘤的患者，这些患者尽管在接受标准治疗后，病情仍持续进展，患者既往接受的治疗中位数为7种。患者入组后均接受Belantamab mafodotin抗体单药治疗（剂量为2.5mg/kg或3.5mg/kg，静脉输注，每3周1次），直至疾病进展或毒性无法耐受为止。

结果显示，所有患者（n=97）中，Belantamab mafodotin治疗患者的整体缓解率（ORR）为 31%（97.5%CI；21-43）；6 个月分析时尚未达到中位缓解持续时间（DoR），73% 的缓解者的 中位缓解持续时间超过6 个月。

安全性方面，该药物治疗中常见的不良反应（报告发生率≥20%）包括角膜病变、视力下降、恶心、视力模糊、发热、输液相关反应和乏力。

此外，该药物的说明书也附带黑框警告（Boxed Warning）提示药物可能造成角膜上皮损伤，引起视力改变，包括严重的视力下降以及角膜溃疡，患者会出现视物模糊及肝炎症状。建议患者在每次治疗开始前务必进行眼科检查，出现症状恶化及时就医。

该药治疗推荐用法为：剂量2.5mg/kg，静脉输注30分钟以上，每3周1次，直至疾病进展或毒性无法耐受为止