《细胞》子刊：限制热量摄入还能干掉基因突变细胞！科学家发现，卡路里限制可以增加干细胞数量，加剧细胞之间的竞争，淘汰基因突变细胞

说起少吃，奇点糕第一个想到的是抗衰老。

像癌症这样与年龄有关的疾病，很大一部分是由于长时间积累下来的基因突变，而卡路里限制（CR）能够防止许多衰老带来的变化，从而延长寿命、减少疾病发生。

难不成少吃还能减少突变积累？此前一些研究发现，CR能够减轻细胞内的氧化应激并增强DNA修复[1]，同时，CR还可能在组织层面上发挥作用。比如此前在果蝇中进行的一项研究显示，在CR条件下，肠道中适应性比较差的细胞会被自然淘汰，最大程度地保留衰老时肠道的完整性[2]。

而最近在《细胞报告》杂志上发表了一篇论文[3]发现，在哺乳动物中这样的机制也是存在的。减少40%热量摄入的小鼠，肠道隐窝干细胞竞争更加激烈，携带基因突变的细胞存活几率下降了22%！

看来没有食物的日子确实比较容易发生斗争（不是

热量限制促进细胞竞争，增加突变细胞的淘汰

让我们首先来了解一下事件的发生地，小肠。

哺乳动物的肠道并不是平滑的，而是充满了弯曲上皮细胞形成的突起，也就是所谓的小肠绒毛。这些绒毛的结构很有意思，绒毛上的的细胞都是成熟的细胞，负责增殖的干细胞则位于绒毛之间的“坑底”，也就是小肠隐窝底部，新生细胞像传送带那样沿着绒毛向上逐渐移动，被淘汰的细胞则从绒毛顶端脱落。

这种自我更新的速度很快，所以肠道细胞的寿命很短，大多数只能存活几天。

小肠绒毛 | wiki

小肠作为直接接触外来物质（吃的）的一道屏障，其实是经常暴露于会损伤DNA的物质中的，不过正是因为小肠上皮细胞的高速更新，绝大多数发生了突变的细胞很快就被更新掉了，如此也就防止了突变细胞的繁殖。

当然了，位于坑底的干细胞们寿命还是比较长的，它们积累DNA突变的机会比山顶的朋友们要大得多。不过这些干细胞们内部也存在很激烈的资源竞争，所以邻居们也总是换人，这种现象叫做干细胞竞争（stem cell competition）。

所以其实大部分干细胞，包括那些不小心突变了的干细胞，最终也是会被淘汰掉的，除非这个突变干细胞强到一定地步，整个隐窝中都是它的突变后代，这样的情况下突变才会被留存下来[4]。

以上就是事件的背景了。

那么少吃是怎么在干细胞竞争中横插一脚的呢？

为了能够贴身观察干细胞们打架，研究者们给小鼠插入了一个报告基因，这个基因被诱导激活之后，细胞可以随机表达四种颜色荧光蛋白的其中一种，这样就能够在活体成像技术的帮助下清楚观察到相邻的单个细胞了。同时，这个报告基因也可以作为一种无害的基因突变与正常细胞做比较。

下面我们把有这个突变的干细胞叫做彩色干细胞，正常干细胞就还叫正常干细胞。

该开始给小鼠节食了。CR小鼠的饮食方案保障了营养供给，热量降低了40%。8周之后，这些小鼠体重下降了25.1%±7.4%，不过小肠的长度和宽度没有改变。和前人的研究结果一致，CR小鼠肠道中的干细胞和其他的小生境细胞数量都增加了，隐窝的体积也增加了。

一个个隐窝和其中的多个干细胞

可见CR小鼠的隐窝更大、细胞更多

研究者所料，彩色干细胞和正常干细胞之间的竞争主要有三种情形：第一，彩色干细胞败，正常干细胞数量更多；第二，二者势均力敌；第三，彩色干细胞胜，隐窝中彩色干细胞数量远超。

三种情况

有意思的是，在多次成像测量中，CR小鼠的彩色干细胞克隆的平均大小都比正常饮食小鼠要小，这说明干细胞竞争的速度比较慢。这也难怪，CR下干细胞总数增加了，对手更多，战斗是要持续得长一些。

研究者还对比了CR小鼠和正常小鼠的干细胞增殖速率以及其他的影响因素，确认CR使得干细胞竞争速度减缓确实就是干细胞数量变多的直接后果。

那么竞争对手变多、战斗更激烈，突变细胞的生存率如何呢？

研究者在诱导激活报告基因后的48小时和12周分别测量了彩色干细胞克隆的数量，来看下结果。

在正常饮食的小鼠中，12周之后631个克隆有96个依旧还在，留存率15.21%；在CR小鼠中，留存率只有11.82%。这说明，CR使小鼠的突变细胞生存几率降低了22.29%！

CR中突变细胞存活下来的几率更低

报告基因还算是个不好不坏的基因突变，那携带致癌突变的细胞会不会也因此难以生存呢？

这次研究者就没能再让突变干细胞变彩色了，因为同时转报告基因和致癌基因这也不知道小鼠受不受得了，所以最后是用RNAScope来标记APC基因缺失细胞。APC缺失诱导肠道腺瘤嘛。

略过中间的麻烦过程直接说结论，对致癌的APC突变干细胞来说，也是受到CR影响更难存活的，它们想要占领一个完整的隐窝，同样要面临更激烈的竞争、需要更长的时间。也就说是，CR能够帮助清除突变细胞。

APC缺失细胞在CR下更难存活

少吃的理由又多了一条，我这又兴奋又难过的情绪是怎么一回事……

参考资料：

[1] Heydari, A.R., Unnikrishnan, A., Lucente, L.V., and Richardson, A. (2007).Caloric restriction and genomic stability. Nucleic Acids Res. 35, 7485–7496. Huels, D.J., Bruens, L., Hodder, M.C., Cammareri, P., Campbell, A.D., Ridgway, R.A., Gay, D.M., Solar-Abboud, M., Faller, W.J., Nixon, C., et al. (2018).Wnt ligands influence tumour initiation by controlling the number of intestinal stem cells. Nat. Commun. 9, 1132.

[2] Akagi, K., Wilson, K.A., Katewa, S.D., Ortega, M., Simons, J., Hilsabeck, T.A., Kapuria, S., Sharma, A., Jasper, H., and Kapahi, P. (2018). Dietary restriction improves intestinal cellular fitness to enhance gut barrier function and lifespan in D. melanogaster. PLoS Genet. 14, e1007777.

[3] https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124720309189

[4] van Rheenen, J., and Bruens, L. (2017). Cellular protection mechanisms that minimise accumulation of mutations in intestinal tissue. Swiss Med. Wkly.147, w14539.

本文作者 | 代丝雨