bioRxiv |小分子靶向新冠病毒木瓜蛋白酶样蛋白

科技工作者之家 2020-08-09

来源:病毒学界

新冠病毒的药物研发是当前研究的热点,也是疫情攻关的重要方面。目前新冠病毒的药物靶点除了结构蛋白,主要集中于主要蛋白酶、木瓜蛋白酶样蛋白酶、RNA聚合酶。其中木瓜蛋白酶样蛋白酶(PLpro)在病毒复制转录、切割多聚蛋白体、蛋白质翻译后修饰、免疫逃逸等方面发挥重要作用,而且在SARS、MERS、SADS等冠状病毒中高度保守,目前已开发出针对SARS病毒的抑制剂,具有良好的治疗应用前景。

近日,芝加哥大学研究员在bioRxiv上在线发表论文,解析了SARS-CoV-2的木瓜蛋白酶样蛋白酶的晶体结构,并基于结构和药物活性筛选出具有抗病毒活性的靶向小分子,有望后续用于新冠病毒的防治。

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SARS-CoV-2 PLpro与SARS具有90%的相似性,而与MERS也有49%的相似度。PL pro含有较高丰度的半胱氨酸,其中四个对于锌离子的匹配至关重要,活性中心的Cys111具有高反应活性和不同氧化态,构成催化三联体,与主要蛋白酶的反应基团与机理有一定差异。研究者测定了不同条件下的PLpro晶体结构,类似拇指-手掌-手指的结构,具有一个类泛素结构域和催化活性结构,大催化结构域结构复杂包含锌离子结合结构域。与SARS和MERS相比,主要差异位于锌离子结合结构域和类泛素结构域,SARS和新冠病毒结构相近,小分子可能具有交叉抑制作用。

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PLpro结构

研究者合成了萘类化合物,基于晶体结构发现其中的7个具有良好的抑制作用,通过体外生化荧光抑制试验证实了化合物的非共价抑制作用,通过病毒复制细胞实验进一步探究了不同化合物的抑制效果,可用于后续优化。进一步研究者通过结构分析深入解析了不同化合物的结合机制。

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体外荧光实验

该研究鉴定出了靶向抑制PLprp的小分子,有待后续结构优化,设计出可用于临床治疗的高亲和力药物。

来源:viramedia 病毒学界

原文链接:https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzIyMzQ3NTMyMQ==&mid=2247500365&idx=3&sn=576c85c7bf49286ad9b857eccff07ce2&chksm=e81f215bdf68a84d8a06d884c12fae31e76cfea47d4c25c71154fa9db8507d498cc5078f118e#rd

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