2009年 iPS 细胞全能性被首次证明

2009 年，中国科学家首次利用诱导多能干细胞（iPS 细胞）通过四倍体囊胚注射技术获得存活并具有繁殖能力的小鼠，在世界上首次证明了完全重编程的 iPS 细胞具有与胚胎干细胞（ES 细胞）同等的发育能力，为 iPS 理论的完善及其在再生医学领域的应用作出了突出贡献。这项工作在国际学术界引起强烈反响，入选2009 年美国《时代周刊》评选的年度十大医学突破，成为迄今为止唯一入选的我国内地科学家独立完成的科学发现，显著地提升了我国干细胞研究的国际影响力，有力地推动了我国干细胞研究的总体发展。

殊途同归的干细胞

人类同大多数脊椎动物一样，都是由 200 种以上不同类型的细胞组成的，各种特定类型的细胞在体内各司其职，维系着 生命体的健康、有序运行。干细胞是一种未被赋予特定功能的 细胞，它们既能几乎无限制地进行细胞分裂，产生新的干细胞， 也可以在特定的环境下分化成具有特殊功能的职能细胞。其中， 胚胎干细胞分离自哺乳动物的早期囊胚，具有发育成多种细胞、组织和器官，甚至独立发育为动物个体的能力，被认为是一种 “万能细胞”，在人类再生医学领域具有巨大的应用前景。然而， 从人类早期胚胎中分离胚胎干细胞势必会引发破坏已发育胚胎 等伦理风险。在医疗中难以获得与患者免疫配型一致的胚胎干 细胞，同样是有待解决的问题。

2006年，日本科学家山中伸弥领导的研究小组通过异位表达四个转录因子成功地将已经分化的小鼠胚胎成纤维细胞重新转化为iPS细胞，并证明了其具有类似于小鼠胚胎干细胞的多能性状态。由于在获取iPS细胞过程中不需要破坏胚胎，有望突破胚胎干细胞在再生医学应用中面临的细胞来源“瓶颈”和伦理限制等问题，因此，该成果引起了国际生命科学和医学研究领域的广泛关注。

干细胞的发育潜能决定了其在再生医学领域的潜在应用价值。四倍体补偿技术被认为是评价干细胞发育潜能的“金标准”。利用显微注射的方式将干细胞注射到四倍体胚胎中，干细胞如有可以独立发育成健康个体的能力，即被认为其具有在体内发育成生命体所有类型组织器官的能力。然而，各国科学家一直无法证明iPS细胞能够像胚胎干细胞一样发育成完整健康的个体，因此，iPS细胞是否是真正的多能干细胞一直被业界质疑，这也成为阻碍其基础研究深入进行和临床应用广泛开展的重要原因。

▲iPS细胞建立过程

iPS技术可育成健康个体

从一个具有发育全能性的单一细胞——受精卵，逐步发育成具有多种细胞类型的复杂生命体，是生活在蓝色星球上的人类必须经历的过程。将生命的时钟逆转，是千百万年来人类的梦想，包括iPS技术在内的细胞重编程技术的发展正在实现着人类这一梦想。

2006年日本科学家发明iPS技术之后，长期关注胚胎早期发育和干细胞领域研究的中国科学院动物研究所研究员周琪敏锐地意识到当前的iPS技术仍不成熟，还有很大的潜力有待挖掘：

在当时的环境下，人人都将iPS细胞视为再生医学的明日之星，然而无论从发育潜能上，还是安全性角度都无法与从胚胎中获得的胚胎干细胞画等号。

2009年7月23日，英国《自然》杂志发表了中国科学院动物研究所研究员周琪和上海交通大学医学院研究员曾凡一领导的研究团队合作完成的一项研究成果—首次证明了iPS细胞可育为健康个体。团队经过为期3年的努力，对iPS细胞的诱导、培养体系进行改良和优化。以血清替代品（KOSR）作为基础培养体系，共诱导获得了37株小鼠iPS细胞系。利用四倍体补偿体系对其中6株iPS细胞系进行了发育潜能评估，成功注射了1500多个四倍体胚胎，最终3株获得了共计27只成活的小鼠。这是国际上首次证明iPS细胞具有发育成健康可育小鼠的能力。周琪为第一只来源于iPS细胞的小鼠取名“小小”，有国外科学家评价：“小小虽小，但它的意义是巨大的。可能也代表了这小小的一步，一个改善，对人类科技是一个巨大的推动。”该成果充分证明了iPS细胞具有与胚胎干细胞相似的发育全能性，能够发育为健康的个体，为iPS理论的完善及其在再生医学领域的应用作出重要贡献。由此，iPS细胞具有与胚胎干细胞相似的发育全能性得以证实。

▲中国科学院院士、中国科学院动物研究所研究员周琪

▲由iPS细胞发育而成的健康iPS小鼠—“小小”（周琪摄）

该成果的发表受到国内外科学家的普遍关注，《科学》《自然》《时代周刊》等杂志与法国路透社等媒体分别对该成果发表了专题评论，国内外千余家媒体进行了转载，赢得了国际学术界的高度认可。该成果入选了2009年美国《时代周刊》评选的十大医学突破、中国基础研究十大新闻和两院院士评选的中国十大科技进展，获得2014年国家自然科学奖二等奖。

“小小”接过“多莉”点燃的火炬

“小小”的诞生终结了科学家关于iPS细胞是否能够替代胚胎干细胞的争论，被评价为“iPS研究领域里的重大突破”。克隆“多莉”羊的罗斯林研究所的伊恩·威尔穆特教授称该研究团队获得的“iPS小鼠‘小小’接过了克隆羊‘多莉’点燃的火炬，宣布了这场革命的胜利”，“大多数研究都是小步进展，而‘小小’是一次飞跃”。

正如《时代周刊》在年度十大医学突破中对该成果的评价，“利用iPS细胞获得可育小鼠是说明iPS细胞在疾病治疗方面可以和胚胎干细胞一样有用的有力证据”，该成果消除了科学家在iPS细胞多能性方面的顾虑，使科学家可以放手研究iPS细胞在组织器官形成和疾病治疗方面的用途。2012年，iPS技术的发明者日本科学家山中伸弥获得诺贝尔生理学或医学奖，在沉甸甸的诺贝尔奖章背后，蕴含了中国科学家和科研团队在推动iPS技术的研究与应用领域作出的贡献。

▲iPS小鼠“小小”接过了克隆羊“多莉”点燃的火炬

▲iPS细胞具有与胚胎干细胞相似的发育全能性，成果入选2009年美国《时代周刊》评选的十大医学突破

干细胞临床应用的未来

面对举世瞩目的科研成果，面对iPS细胞未来的临床应用前景，周琪对干细胞在临床治疗中的适用性的问题给出这样的见解：

iPS细胞并非是一个最理想的、能够用于细胞治疗的细胞资源。即使是iPS技术不断地改进，它也仍然是一个无穷无尽的趋近于胚胎干细胞的细胞来源。如果我们可以建立一个公共胚胎干细胞库来解决细胞来源问题的话，为什么要做一个耗时费力有风险的个体化（iPS）的方案？

周琪认为，我国是一个人口大国，建立一个较大规模的公共胚胎干细胞库，通过配型方式为我国开展干细胞治疗提供细胞来源，是一种更加符合我国国情的策略。

“小小”诞生的10年，正是我国干细胞研究跨越式发展的10年。作为“创新2020”的重要改革举措之一，面向国家重大战略需求，中国科学院于2011年启动了“干细胞与再生医学研究”战略性先导科技专项。专项取得了一系列对于解决干细胞与再生医学领域重大科学问题具有重要意义、获得国际学术界广泛认可的重要成果。中国科学院干细胞与再生医学创新研究院成立，中国科学院“器官重建与制造”先导专项也已正式启动。利用临床级细胞规范化开展细胞移植的一批临床研究正在有序开展，有望解决如帕金森综合征、干性黄斑变性及脊髓损伤等疑难疾病，为患者带来希望。

▲周琪（左一）与科研人员在一起

周琪，这位即使在法国国家农业研究中心工作期间，每一项科研成果也都要署名“中国科学院周琪”的科学家，这位把欧洲第一只克隆小鼠取名为“哈尔滨”、把世界第一头中期体细胞克隆牛取名为“奥运2008”的科学家，用“生逢其时”四个字高度凝练概括了中国科技工作者的时代感悟：一个科学家最幸福的，就是他所做的工作是国家、人民所需要的。

周琪带领干细胞研究团队在国际竞争中完成了从“跟跑者”到“领跑者”的跨越，一次又一次在国际干细胞领域上演着“中国奇迹”。“十三五”期间，依托干细胞与再生医学创新研究院和先导专项，干细胞研究事业将迈向一个新的高度，解决有关人类生命、健康和再生的重大科学问题和产业发展“瓶颈”，研发新技术和产品，建立干细胞防治重大疾病的新策略，引领未来健康产业，带动经济和社会发展，为生命科学、健康产业和我国创新驱动发展发挥示范引领作用。

（图文/中国科学院动物研究所 李天达）