【临床研究】泌尿系统神经内分泌癌的临床特征及诊治分析

目的

分析泌尿系统神经内分泌癌（NEC）的临床特征、诊治情况及预后生存特点。

方法

回顾性分析2008年3月至2019年8月上海市第六人民医院收治的22例泌尿系统NEC患者的临床资料。男21例，女1例；年龄（68.2±9.9）岁。病变部位：左肾上腺1例，右肾1例，左输尿管1例，膀胱9例，前列腺10例。膀胱及前列腺NEC以肉眼血尿表现16例。影像学表现为实体软组织肿块，呈不均匀强化，局部侵犯明显。各部位肿瘤临床分期：左肾上腺T₂N₀M₀期；右肾T₄N₁M₀期；左输尿管T₃N₁M₀期；膀胱T₂N₀M₀期2例，T₃N₀M₀期2例，T₃N₁M₀期3例，T₄N₂M₀期1例，T₄N₁M₁期1例；前列腺T₂N₀M₀期2例，T₃N₀M₀期2例，T₄N₀M₀期1例，T₄N₀M₁期2例，T₄N₁M₁期3例。治疗方法：根治性手术8例（膀胱NEC 5例，肾、输尿管、前列腺NEC各1例），肿瘤切除术1例（肾上腺NEC），姑息性切除术7例（膀胱NEC 4例，前列腺NEC 3例），保守治疗4例（前列腺NEC），2例前列腺NEC经穿刺病理诊断后失访。

结果

病理诊断为NEC 2例（肾上腺、前列腺各1例），小细胞神经内分泌癌（SCNEC）12例（膀胱6例，前列腺5例，肾脏1例），膀胱SCNEC混合高级别尿路上皮癌3例，前列腺SCNEC混合腺癌4例，输尿管SCNEC混合大细胞神经内分泌癌（LCNEC）1例；22例Ki-67细胞增殖指数（60.9±16.0）%，突触素阳性20例，嗜铬素A阳性10例，CD56阳性19例。20例患者获随访，中位随访时间15.5个月（8～108个月）。其中1例肾上腺NEC术后1年复发再次行肿瘤扩大切除术，第1次术后48个月带瘤生存。1例肾NEC术后18个月带瘤生存，1例输尿管NEC 术后15个月因肿瘤转移死亡。膀胱NEC随访13.0个月（8~48个月），患者均死亡（死亡原因：肿瘤广泛转移6例，肾衰竭1例，根治术后多器官功能衰竭1例，脑梗死1例）。1例前列腺NEC根治术后确诊为局灶NEC并腺癌，术后随访36个月达临床治愈；1例经姑息性电切、放化疗及雄激素阻断治疗后带瘤生存108个月，余6例因肿瘤转移死亡。生存分析结果提示膀胱NEC患者1、2、3年累积生存率（66.7%、22.2%、11.1%）低于其他部位NEC患者（90.9%、63.6%、42.4%，P=0.038）。 

结论

泌尿系统NEC是侵袭性强的恶性肿瘤，高龄男性好发，膀胱及前列腺NEC以肉眼血尿多见。病理类型以SCNEC为主。多数患者确诊时已达中晚期，根治术后预后较差，膀胱NEC患者累积生存率低于其他部位NEC。早期行根治性手术及多学科综合治疗可改善患者预后。

神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）是泌尿系统少见的恶性肿瘤，不同部位发病率各异，占膀胱恶性肿瘤的0.5%~1.0%，前列腺恶性肿瘤的1.0%~5.0%，上尿路罕见^［1］。根据肿瘤典型细胞形态分为小细胞神经内分泌癌（small cell neuroendocrine carcinoma，SCNEC）及大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine carcinoma，LCNEC）^［2］。泌尿系NEC缺乏特异的临床表现，多为术后病理检查确诊。NEC因病例数较少，目前治疗尚无统一的共识，术后多参照小细胞肺癌行化疗，治疗效果不一^［3］。因肿瘤具有侵袭性强、进展快的特点，使得治疗较为棘手。目前国内外关于泌尿系NEC的研究较少，多以病例报告为主。为进一步研究总结泌尿系NEC的临床病理特征、治疗方法及效果，我们回顾性分析上海市第六人民医院22例泌尿系NEC患者的临床资料，探讨其诊断及治疗特点。

22例病理诊断：NEC 2例（左肾上腺、前列腺各1例），SCNEC 12例（膀胱6例，前列腺5例，右肾1例），SCNEC混合高级别尿路上皮癌3例（膀胱），SCNEC混合腺癌4例（前列腺），SCNEC混合LCNEC 1例（左输尿管）。典型SCNEC镜下表现为巢状、片状的低分化小细胞，细胞呈梭形或圆形，间质成分较少，胞质深染，核仁不明显（图2A）。Ki-67肿瘤细胞增殖指数（60.9±16.0）%，突触素阳性20例(图2B)，嗜铬素A阳性10例（45.5%），CD56阳性19例 (图2C)。

2例前列腺NEC经穿刺诊断后失访,其中1例合并前列腺腺癌。20例患者治疗并获随访，中位随访时间15.5个月（8～108个月）。1例肾上腺NEC术后行EP方案化疗，1年后复发，开腹行左肾上腺肿物扩大切除术，第1次术后18个月复查CT示复发伴左肾侵犯，第1次术后36个月复查MRI示左腹壁侵犯及肝转移，其间经放疗、超声共聚焦、血管栓塞治疗，第1次术后随访48个月带瘤生存。

1例右肾NEC根治术后行EP方案化疗，术后6个月复查提示局部复发，术后随访18个月带瘤生存。1例输尿管SCNEC 并LCNEC术后行EP方案化疗，15个月后因肿瘤转移死亡。

9例膀胱NEC中2例根治术后行吉西他滨+顺铂（GC）方案化疗，2例姑息手术后行EP方案化疗，余5例因年龄较大术后未行辅助治疗。9例中位随访时间13.0个月（8~48个月），均死亡，死亡原因：肿瘤广泛转移6例，肾衰竭1例，根治术后多器官功能衰竭1例，脑梗死1例。

8例前列腺NEC患者中位随访时间30.5个月（11~108个月）。1例经LRP术后确诊为局灶NEC并腺癌，经EP方案化疗及雄激素阻断治疗后临床治愈达36个月，随访骨扫描及胸腹增强CT未见复发转移，血清PSA 0.01ng/ml。1例经姑息性电切、放化疗及雄激素阻断治疗后带瘤生存达108个月。余6例因肿瘤广泛转移死亡，其中1例保守治疗患者后期因盆腔广泛转移致上尿路积水行输尿管腹壁造口术，2例出现明显血尿经内镜下止血治疗。

log-rank检验结果示膀胱NEC治疗后1、2、3年累积生存率分别为66.7%、22.2%、11.1%，其他部位NEC治疗后1、2、3年累积生存率分别为90.9%、63.6%、42.4%，差异有统计学意义（P=0.038，图3A）；膀胱及前列腺单纯NEC治疗后1、2、3年累积生存率（n=11，81.8%、36.4%、18.2%）与混合NCE（混合尿路上皮癌或前列腺腺癌）患者（n=6，66.7%、50.0%、33.3%）差异无统计学意义（P=0.959，图3B）。

NEC为临床较少见的恶性肿瘤，其来源于人体广泛分布的神经内分泌细胞，主要发生于肺部、胃肠道及胰腺，泌尿系统NEC相对少见^［4］。泌尿系NEC多发生于高龄患者，男性多见，国外报道亚裔人群发生率相对较高^［5］。肿瘤具有侵袭性强、易局部侵犯及远处转移的特点，诊断时需排除肺及消化道原发肿瘤，PET-CT检查有助于发现肿瘤分布及远处转移情况^［6-7］。泌尿系NEC缺乏特异的临床表现，难与发病部位常见肿瘤鉴别，膀胱及前列腺NEC以血尿多见，因肿瘤细胞增殖能力强(Ki-67＞60%)、易发生坏死，肿瘤位于腔道内或侵犯突破腔道时即可致血尿发生，位于后腹膜间隙的NEC常无明显症状。影像学检查常提示肿瘤体积较大，增强后强化不均匀，局部侵犯明显^［8］。本研究中4例患者出现血清NSE升高，有报道提示对于发生在后腹膜间隙较大体积肿瘤伴NSE升高患者应考虑NEC可能^［9］。多数患者经手术切除肿瘤后病理确诊，镜下细胞形态不典型者需结合免疫组化染色检查进行鉴别诊断，常用免疫标志物为突触素、NSE、嗜铬素A及CD56^［10］。泌尿系NEC组织来源目前尚不明确，可能与机体弥漫分布的神经内分泌细胞恶变、局部多能干细胞分化异常以及局部原发高级别恶性肿瘤细胞化生有关^［11-12］，其中值得注意的病理现象为部分膀胱NEC混合高级别尿路上皮癌成分、部分前列腺癌病例在雄激素阻断治疗抵抗后发生NEC，相关报道提示可能与原发恶性肿瘤伴神经内分泌化有关^［13］，Kanan等^［14］发现干细胞转录因子相关基因的激活导致前列腺癌细胞去分化和NEC发生，其分子机制仍需进一步研究。

本研究中17例确诊时已达肿瘤中晚期，因患者年龄较大、全身合并症多，治疗方式的制订较为棘手。位于上尿路的NEC可行根治性切除术，但术后易复发甚至远处转移^［15］，手术可减少肿瘤负荷或解除输尿管梗阻。对于膀胱NEC，远处转移及高龄是限制根治性手术及术后化疗的主要原因，Niu等^［16］对910例膀胱神经内分泌肿瘤研究发现，根治性手术及术后放化疗效果好于保守治疗，若患者一般情况可，病理确诊的膀胱NEC应积极行根治性手术。本组中多数前列腺NEC局部浸润明显，肿瘤可自膀胱颈部浸润凸入膀胱，有时难以与膀胱肿瘤鉴别，有明显排尿困难及血尿患者需行姑息性手术以解除膀胱颈梗阻。泌尿系NEC术后辅助治疗目前尚无统一的共识，现多参照小细胞肺癌进行化疗，其中以铂类药物为基础的化疗最常用，肾、肾上腺及前列腺NEC常采用EP方案化疗，混合前列腺癌患者常在化疗基础上联合雄激素阻断治疗，Suzuki等^［17］报道前列腺NEC化疗中铂类药物抵抗时使用阿霉素化疗具有一定效果。对于膀胱NEC可采用EP方案，混合尿路上皮癌可采用传统的GC或甲氨蝶呤+长春新碱+阿霉素+顺铂（MVAC）方案化疗，有研究结果显示使用顺铂较卡铂患者可获得更长的生存时间^［18］。文献报道局部浸润明显的膀胱NEC术前行新辅助化疗有助于降低肿瘤分期，减少术中肿瘤残留，改善预后^［19-20］。此外，通过建立相关动物模型进行发病机制及药物疗效研究是解决病例量少的有效方式，有待进一步探索。

泌尿系NEC常预后不佳，就诊时肿瘤分期较晚及高龄是主要原因。本研究中8例患者行根治性手术，随访过程中1例复发，6例死亡，这可能与肿瘤浸润范围广、术后存在残留有关。多项研究结果提示泌尿系NEC早期诊断并进行综合治疗可显著改善患者预后^［1,21］。本组中1例LRP术后病理确诊为早期NEC并腺癌，经辅助化疗及雄激素阻断治疗后患者现已达临床治愈，1例肾上腺NEC经2次手术切除、放化疗、血管栓塞介入治疗及超声共聚焦治疗后带瘤生存，1例前列腺NEC经化疗、姑息性电切及放疗已存活达108个月，体现了早期手术及多学科干预的重要性。生存分析结果示膀胱NEC累积生存率低于泌尿系其他部位NEC，但这部分患者年龄较大，膀胱NEC是否具有更强的侵袭性以及更差的预后尚需扩大样本量进一步验证。晚期或局部复发转移患者应积极对症支持治疗，有明显血尿患者常需内镜下止血以控制出血，部分复发转移灶可行滋养血管栓塞或放疗以达到止血及降低肿瘤负荷的目的。出现盆腔广泛转移伴上尿路梗阻患者应积极行输尿管造口或肾盂穿刺造瘘引流尿液，避免肾功能进一步损害，以改善预后。

综上所述，NEC是泌尿系统少见的恶性肿瘤，以老年男性多见，常缺乏特异性临床表现，膀胱及前列腺NEC以肉眼血尿多见，多数病例确诊时已发生明显的局部侵犯，病理类型以SCNEC多见。治疗方式需综合患者病情决定，根治性手术患者仍易出现复发转移，膀胱NEC患者生存率低于其他部位NEC，早期手术干预及多学科综合治疗可改善预后。关于泌尿系NEC潜在的发生机制及有效治疗方法需后期进一步探索。

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