论文汇编：宣武医院贾建平团队在阿尔茨海默病研究取得系列重磅成果！
8月10日，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》（IF: 17.127）杂志在线发表了题为“Blood neuro-exosomal synaptic proteins predict Alzheimer’s disease at the asymptomatic stage”的论文，这是国际首次在外周血中发现可在症状出现前的5~7年预测阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的生物标志物，准确率高达87%~89%，为AD的早期干预打下基础。文章第一作者为首都医科大学宣武医院副主任医师贾龙飞，通讯作者为贾建平教授。
AD已成为严重危害全球老年人健康和生活质量的疾病之一，然而目前尚无有效药物能够治愈AD。多个AD药物在临床试验中失败，主要原因可能是受试者病程已处于较晚的阶段。如果在AD早期甚至是无症状期对患者进行干预，临床症状的出现可能会延迟，因此迫切需要对AD早期甚至无症状阶段做出诊断，这也是当前预防和治疗AD的新思路。
为了探索AD早期诊断的生物标志物，贾建平团队10年前开始从纵向研究中招募受试者，通过对5~7年前认知功能正常的人群进行随访，共收集了739例受试者，分发现、验证外周血神经源性的外泌体突触蛋白可以作为辅助诊断AD和轻度认知障碍(Mild Cognitive Impairment，简称MCI)的生物标志物和建立、验证预测模型检测AD无症状期两个阶段纳入研究所需的认知正常、AD和MCI受试者。从中发现，AD和MCI受试者中的外泌体突触生长相关蛋白43（Growth associated protein 43，GAP43）、神经颗粒素（Neurogranin）、突触体相关蛋白25（Synaptosome associated protein 25，SNAP25）和突触素1（Synaptotagmin 1）显著低于对照组（图1），此外，发现外周血神经源性的外泌体和脑脊液中表达的GAP43，neurogranin，SNAP25和synaptotagmin1的水平高度相关，通过ROC曲线分析，表明外泌体生物标志物可能反映了大脑的病理变化，可用于辅助诊断AD。且通过岭回归分析建立高性能的预测模型，并在FAD（Familial Alzheimer’s disease，FAD）队列中的受试者中进一步验证，表明它们的联合检测可以在认知损害发生前5~7年预测AD，为改变AD目前治疗困境有着里程碑式的重要意义。
图1：AD和MCI受试者中的外泌体生物标记物显著低于对照组
该研究在国际上首次表明外周血神经源性的外泌体突触蛋白可以作为AD无症状期的生物标志物，这对AD的早期诊断与治疗具有重要意义。对AD早期或无症状期的有效诊断可以为AD的超早期干预赢得时间，增加治疗的有效性，降低疾病发病率。
本课题受国家自然科学基金（81530036、31627803、81261120571、81870825）；北京市医院管理局“使命”人才计划（SML20150801）；北京学者；北京市科学技术委员会（Z161100000216137）；创新基地培训和发展特别计划（Z171100002217007）；西学中双领人才项目；北京市卫生和计划生育委员会（PXM2019_026283_000003）；北京市自然科学基金面上项目（7202061）等基金资助。
首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任、首都医科大学神经病学系主任、北京脑重大疾病研究院阿尔茨海默病研究所所长等。主要从事阿尔茨海默病遗传机制研究以及国内外新药临床试验。担任中华医学会神经病学分会名誉主委、中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会主委；曾获国家科学技术进步奖二等奖1项（2013年度，第一完成人）及其它省部级奖16项；先后主持并参与国家及省部级课题30余项；主编我国统编教材6、7、8版《神经病学》；发表SCI论文220余篇，中文核心期刊学术论文600余篇。
近年来，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》杂志发表了多篇研究论文，在阿尔兹海默病领域取得了丰硕的成果。brainnews白色世界编辑部对多篇论文进行了汇总，方便大家学习。
结果显示，2015年中国AD患者的人均年花费为19144.36美元，我国AD所致社会经济负担总额达到1677.4亿美元，比“世界阿尔茨海默病报告(2015年)”中的281.8亿美元高了5.95倍。预计到2030年，我国AD经济负担将达到2.54万亿美元，而到2050年将达到9.12万亿美元。这些数字同样远高于“世界阿尔茨海默病报告(2015年)”预计的2.11万亿美元(2030年)和7.45万亿美元(2050年)。用该研究数据更新WHO 2015年中东地区痴呆症经济负担数据后，全球痴呆症成本出现明显上升。
该研究对中国AD患者的人均年花费和总费用进行了估计，研究结果显示中国AD成本被大大低估，进而影响了全球AD费用的预估，中国AD负担在世界AD负担中占有重要地位。研究结果为今后WHO编撰“世界阿尔茨海默病报告”提供了可靠依据。
2019年3月，宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》上在线发表题为“The effects of 7-week cognitive training in patients with vascular cognitive impairment, no dementia (the Cog-VACCINE study): A randomized controlled trial”的论文。研究团队通过随机对照试验，证实认知训练可有效改善血管性轻度认知障碍（vascular cognitive impairment no dementia, VCIND）患者的认知功能。宣武医院唐毅副教授、邢怡主治医师、江苏师范大学朱祖德教授为共同第一作者，宣武医院唐毅副教授、赵国光教授、贾建平教授为共同通讯作者。
通过该项研究，证实计算机化、多认知域、适应性认知训练可以显著改善皮层下VCIND患者的整体认知功能，并揭示神经可塑性是患者认知功能改善的内在机制，从认知评测和神经机制两个层面证实了认知训练对VCIND认知功能的改善，为临床上开展痴呆的预防和早期干预提供了有力的手段。
2019年8月，首都医科大学宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》杂志上在线发表了题为“Concordance between the Assessment of Aβ42, T-tau, and P-T181-tau in Peripheral Blood Neuronal-derived Exosomes and Cerebrospinal Fluid”的论文，在外周血中找到了等同于脑脊液诊断阿尔茨海默病(AD)效力的生物标志物，解决了这一难题，将会对AD的诊断模式产生重要影响。宣武医院神经疾病高创中心、神经内科贾龙飞为第一作者，贾建平为通讯作者。
结果显示，在外周血神经源性外泌体中，AD患者与轻度认知障碍患者（MCI）和对照相比，Aβ42，T-tau和P-tau水平均具有显著差异，能够清楚对三者进行区分。对外周血神经源性外泌体和脑脊液生物标志物之间的相关性分析，发现神经源性外泌体中Aβ42，T-tau和P-tau的水平与其在脑脊液中的水平高度相关，表明外泌体生物标志物可能反映了大脑的病理生理变化，等同于脑脊液的诊断效力，可用于诊断AD。
该研究在国际上首次比较了同一患者个体血液和脑脊液外周标志物的诊断效力，发现外周血中外泌体的生物标志物诊断效力在AD诊断方面等同于脑脊液，在AD外周标志物诊断方面发出了中国人的声音，报道了中国人的研究成果。
2020年1月，宣武医院贾建平教授团队在《Alzheimer’s & Dementia》杂志在线发表了题为“PSEN1, PSEN2 and APP mutations in 404 Chinese pedigrees with familial Alzheimer’s disease”的论文。该研究对404个中国家族性阿尔茨海默病（Familial Alzheimer’s disease，FAD）家系进行了长达17年的追访研究，深入系统地揭示了这一疾病的遗传规律，为中国阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的遗传学干预和基因治疗提供了理论基础。
贾建平教授团队从2002年开始建立全国最大的家族性阿尔茨海默病登记网络（The Chinese Familial Alzheimer’s Disease Network，CFAN），其中有11个突变为国际上首次报道，表明中国人与其他种族之间发病机制的异质性。404个家系中有83.17%的家系不携带已知基因PSENs/APP突变，尚有大量的未知基因有待我们挖掘，这种挖掘将会对发现中国人AD的特色基因产生重要意义。
贾建平团队于2005年报道了中国第一例FAD，由此开启了从遗传学方面研究AD的先河。经过长期系统的研究，逐步揭开了中国人家族性AD基因突变的奥秘，对理解中国人AD的发病机制产生了重要影响，也对国人AD遗传干预和基因治疗提供了思路和平台，有望从编辑方面入手，逆转基因缺陷，为最终治愈AD找到新的突破点。
（资料源于：首都医科大学宣武医院官方网站、宣武医院神经内科等）
添加管理员微信号brainnews009，加入全国AD/PD研究者家园，与800名研究者一起交流学习