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近期,中国科学技术大学化学与材料科学学院的肖斌课题组在《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)期刊上发表题为“Alkylation-Terminated Catellani Reactions Using Alkyl Carbagermatranes”的研究论文,此文介绍了该课题组发展的锗试剂作为烷基终止试剂参与的Catellani反应,并讨论了锗试剂与经典的烷基硼酸在Catellani反应中导致不同产物的原因。Catellani反应是一类钯/降冰片烯共催化芳基化合物的双官能团化反应(图1a),通过不同原位反应(ipso)和邻位反应(ortho)组合,可以极大丰富地芳基双官能团化的方式。目前应用最为广泛的原位反应为Heck反应类型,除此之外,原位芳基化、炔基化以及氢化都已见报道。然而,原位烷基化终止的Catellani却仅仅局限于不含β-H的甲基化(Tetrahedron Lett., 2016, 57, 5053-5056,J. Wang, Z. Dong, C. Yang, G. Dong, Nat. Chem., 2019, 11, 1106-1112)。在2005年,Mark Lautens课题组的一篇报道中提到(T. Wilhelm, M. Lautens, Org. Lett., 2005, 7, 4053-4056),在Catellaini反应中使用烷基硼酸会得到原位氢化产物而不是原位烷基化产物。到目前为止,普适的原位烷基化Catellani反应还从未见报道。肖斌课题组一直致力于有机锗亲核试剂的开发和应用(J. Am. Chem. Soc., 2019, 141, 7582-7588.,Chem. Sci., 2020, 11, 488-493.)。面对前文提及的挑战,肖斌课题组使用本课题组发展的碳笼状锗试剂(Carbagermatranes),成功实现了原位烷基化的Catellani反应。图1. 烷基亲核试剂参与的Catellani反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者对比了烷基碳笼状锗试剂和烷基硼酸的实验(表1),发现使用烷基硼酸会导致原位氢化产物始终为主要产物,而使用烷基碳笼状锗试剂却能成功获得目标产物,同时原位氢化产物得到很好的抑制。表1. 条件优化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.在底物展示中,多种官能团都能得到很好的兼容。值得一提的是,烷基硼酸得到了很好的兼容(图2),这从侧面说明了烷基硼酸在此条件下的惰性以及烷基碳笼状锗试剂的高活性。图2 原位烷基化Catellani反应部分底物。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.作者还展示了多种药物及天然产物的衍生化应用(图3),以及分子内环化反应(图4)等,均获得很好的结果。图3. 药物及天然产物的衍生化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.图4. 分子内环化Catellani反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.除此之外,当使用芳基溴作为参与邻位反应的试剂时,同样能够成功获得原位烷基化/邻位芳基化产物(图5)。Catellani反应的优势在于原位/邻位的组合化衍生,该反应的亲电试剂不仅可以使用烷基卤化物还可以使用芳基卤化物,进一步证明了碳笼状锗亲核试剂的普适性。图5. 芳基溴参与的邻位反应。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.最后,作者将此原位烷基化策略应用到天然产物桃拓酚衍生物的简单全合成中(图6)。通过此策略,作者可以一步获得关键中间产物7,随后通过Lewis酸催化的环化和脱保护反应便可以得到桃拓酚衍生物8。相较于前人报道的合成方法,此法得到很大的简化,进一步展示了此原位烷基化策略的合成价值。图6. 桃拓酚衍生物的合成应用。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.对于文章展示出的烷基碳笼状锗试剂优于烷基硼酸的性质,作者也做了相关实验来解释。在监测反应进程中发现,烷基硼酸的转化速率很低,以至于绝大多数烷基硼酸都保持十分惰性。相比之下,烷基碳笼状锗试剂可以迅速地转化为目标产物。鉴于此,作者认为最后原位反应中,烷基亲核试剂的转金属过程是关键步骤。作者还发现无论是使用烷基硼酸还是烷基碳笼状锗试剂,来源于烷基亲核试剂的质子化产物和β-H消除产物均未被检测到,说明一旦转金属化发生,其后的还原消除便可顺利进行,不存在其他竞争的副反应。上述实验说明前人将原位烷基化的失败归因为β-H消除是不正确的。因此,锗试剂实现烷基化终止Catellani反应的一个重要原因是其特殊的转金属化活性。锗试剂和硼试剂具有一些相似之处,例如其自身对环境较为稳定性(锗和硼的电负性非常接近,非金属性较强),而在转金属化过程中又易于形成关键的超配位中间体。而在这方面,锗可以从四配位拓展到五配位或者六配位,这使得笼状锗试剂在转金属化过程中具有更多可能的方式。
肖斌课题组使用本课题组开发的有机锗亲核试剂,首次实现了原位普适烷基化的Catellani反应。该反应的底物适用范围广,锗试剂既可以与烷基亲电试剂正交组合,也可以与芳基亲电试剂配合使用,并且在药物及天然产物的后期修饰、分子内环化反应和天然分子的简单全合成均展示了其良好的合成价值。该项研究揭示了碳笼状锗试剂优异的烷基化偶联反应能力。Alkylation‐Terminated Catellani Reactions Using Alkyl CarbagermatranesWei-Tao Jiang, Meng-Yu Xu, Shuo Yang, Xiu-Ying Xie, Bin XiaoAngew. Chem. Int. Ed., 2020, DOI: 10.1002/anie.202008482
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