发现丨Nature研究揭示饮酒永久性伤害DNA，与患癌风险升高有关？

一直以来，“饮酒伤身”的观点广受认同。过去十年间，越来越多的证据也表明，饮酒会提升罹患某些癌症的风险。但是，酒精究竟是如何对我们造成损害？人们对此一直存在争议。在昨日凌晨发表于《自然》期刊的论文中，来自剑桥MRC分子生物学实验室的科学家证明，酒精会对体内的干细胞造成不可逆转的基因损伤，这项研究或有助于解释饮酒与癌症风险增加之间的关联。

此前的研究已经指出，乙醛会导致DNA损伤。乙醛是酒精在人体代谢的产物之一，在低浓度酒精下也会自然生成，可引起脸色潮红、心悸及血压下降等不适症状。但在以往的研究中，科学家通常使用极高浓度的乙醛，在培养皿中的细胞进行体外实验，而乙醛在体内引发的效应仍不为人知。

在最新研究中，研究人员利用基因工程小鼠进行试验，为酒精致癌的说法提供了迄今为止最令人信服的证据。该论文的通讯作者，剑桥MRC分子生物学实验室的Ketan Patel教授表示：“这篇论文为酒精代谢物造成细胞（尤其是能分化为各种组织的干细胞）DNA损伤提供了非常强力的证据。”

▲本文通讯作者Ketan Patel教授

乙醛若想对生物机体造成损害，需要突破体内的两道屏障：首先是一种叫做乙醛脱氢（ALDH2）酶的保护性酶，它能将有毒的乙醛分解成乙酸，阻止乙醛在体内积累。但是，世界上8%的人口，以东亚地区的人为主，携带有一种Aldh2基因突变（又被称作红脸突变）。带有这一突变的人无法降解乙醇，正是这些酒后积累的乙醇使人脸红心跳。这或许是中国高食道癌发病率的重要原因。

第二道屏障是多种DNA修复系统，它们往往能够修复、逆转多种类型的DNA损伤，但其修复能力并不是万能的，且有些人携带突变，这意味着他们的细胞不能有效地进行这些修复。如果这两层防御机制失效，乙醛会割开DNA双链，造成永久性损伤，甚至引发癌症。

在这项研究中，研究人员主要关注酒精对血液中造血干细胞的影响。机体靠这些干细胞来维持造血功能。选择血细胞作为研究对象是因为它们更容易增殖，因而更容易进行DNA测序。科学家们认为在血细胞中观察到的酒精产生的影响也能适用于机体的其他细胞。

▲该试验中，造血干细胞中DNA突变的示意图

研究人员首先通过基因工程敲除了小鼠的Aldh2基因，使其无法产生乙醛脱氢酶。随后，研究人员进一步敲除了小鼠的Fancd2基因。Fancd2基因编码的FANCD2蛋白是第二道乙醛屏障的重要组成部分，能够修复受损的DNA。

研究发现，丧失了全部两层防御机制的小鼠，在接受持续10天的稀释酒精腹腔注射后，完全丧失了造血能力。这些鼠的干细胞基因组测序结果也表明，细胞内DNA的不稳定性猛增，严重的扰乱使得细胞完全丧失功能。

▲小鼠骨髓区域的染色图。接受酒精注射一个月后，敲除了Aldh2及Fancd2基因的小鼠丧失了造血能力（右下图）。

“我们的研究表明，酒精代谢缺陷会提高酒精相关DNA损伤和某些癌症的风险，”Patel说，“必须牢记的是，酒精清除和DNA损伤修复系统都不是万能的，即使对于这两层防御机制都完善的健康人而言，酒精也能致癌。”

接下来，研究团队希望探究为什么酒精只与某些特定的癌症相关，而与其他癌症无关。

此前的研究显示，仅仅是每天饮用500毫升的啤酒或一大杯葡萄酒，已经足以显著提高罹患口腔癌、喉癌、食道癌、乳腺癌和肠癌的风险。有专家认为，尽管新发现表明饮酒可以改变血液干细胞的DNA，却还没有证据表明喝酒的人患血癌的风险也会显著升高。

对此，Patel解释说：“事实上，我们的造血系统有一套非常严格的质量控制机制，能够很好地清除掉那些受损的细胞。”这也能解释为什么酗酒者更容易出现严重贫血。而人体其他组织对乙醛的防御机制，可能比血液系统更弱。

剑桥大学的干细胞生物学家Magdalena Zernicka-Goetz教授赞同这一发现的重要性：“这是一项漂亮的研究工作，它让我们得以开始了解酒精与癌症风险，以及酒精与干细胞之间联系的分子基础。”

英国癌症研究所资助了这项研究，该所的癌症预防专家Linda Bauld教授说：“这项研究引人深思，它详细揭示了酒精对我们的细胞所造成的损害，看来喝酒的代价不仅仅是宿醉那么简单了。”

来源：生命科学行业协会

编辑：王憶雯