【人物与科研】南开大学汪清民课题组：可见光介导氧气氧化下烷基二氢吡啶的Minisci烷基化反应

氮杂芳环广泛存在于天然产物、药物分子、有机材料及配体中。通过选择性碳氢键官能团化的方式对氮杂芳环进行后期修饰具有重要意义。在酸性和氧化条件下，烷基自由基对氮杂芳环的加成反应，即Minisci反应，提供了一种很高效地合成烷基取代的氮杂芳环的方法。但Minisci反应往往需要过量的强氧化剂和酸以及很高的温度，其中过量的强氧化剂（过硫酸盐，过氧化物等）的使用使得反应的副反应增多，同时一些易于氧化的官能团不能兼容，这大大限制了底物的适用范围。从绿色化学的角度来看，在温和的可见光催化氧化还原体系中使用绿色、廉价的氧气作为氧化剂对Minisci反应的研究和发展具有重要的意义。近日，南开大学汪清民教授课题组在这一领域取得突破，在光催化条件下，使用绿色的氧气做氧化剂，实现了烷基二氢吡啶的Minisci碳氢键烷基化反应，相关研究成果发表于Green Chemistry（DOI: 10.1039/D0GC02111C）。

在现代药物化学中，大量的药物活性分子以及天然产物分子均含有喹啉、异喹啉、嘧啶、吡啶等杂环芳烃骨架结构。截止到2014年，美国FDA批准上市的药物分子中有84%含有氮原子，这其中60%含有氮杂环。因此，通过碳氢键活化的方式对含氮芳环及其衍生物的高效合成及后期修饰具有重要意义。在酸性和氧化条件下，烷基自由基对含氮芳环的加成反应，即Minisci反应，提供了一种很高效地合成烷基取代的含氮芳环的方法。传统的Minisci反应往往需要过量的氧化剂和酸以及很高的温度，这大大限制了底物的适用范围。随着光催化在有机合成中的快速发展，近几年来，有机化学家们报道了多种光催化下的Minisci反应，并且成功应用到药物的合成中。到目前为止，Minisci反应中用于产生自由基的前体化合物主要包括羧酸、活化酯、活化和未活化的烷烃、硼酸、三氟硼酸、亚磺酸盐和卤代烃等。但是绝大部分报道的Minisci反应需要使用过量的强氧化剂（过硫酸盐，过氧化物等），这使得反应的副反应增多，同时一些易于氧化的官能团不能兼容。从绿色化学的角度来看，在温和的可见光催化氧化还原体系中使用绿色、廉价的氧气作为氧化剂对Minisci反应的研究和发展具有重要的意义。

醛在自然界中广泛存在且方便易得，因此发展醛做自由基前体的Minisci反应具有重要意义。但是醛的Minisci反应往往得到酰基化和烷基化的混合物，这主要是由于产生的酰基自由基会部分脱羰产生烷基自由基。受最近报道的光催化下烷基二氢吡啶的碳碳键断裂产生烷基自由基以及烷基二氢吡啶在过硫酸钠氧化下的Minisci反应的启发。作者设想将醛通过一步缩合反应合成烷基二氢吡啶，由烷基二氢吡啶作为烷基自由基前体化合物，在光催化下实现形式上醛脱羰基的Minisci烷基化反应。在本文中作者报道了一种光催化下使用烷基二氢吡啶做烷基自由基前体的Minisci碳氢键烷基化反应。该反应使用绿色的氧气做氧化剂，不需要高温和大大过量的自由基前体。温和的反应条件、广泛的底物适用范围、良好的官能团兼容性使得该反应特别适合于对药物分子进行后期烷基化修饰。

图1.光催化的Minisci反应

（来源：Green Chemistry）

作者以4-羟基喹唑啉（1）做氮杂芳环，异丁醛衍生的烷基二氢吡啶（2）做烷基自由基前体，氧气做氧化剂对反应条件进行优化（表1）。作者首先对光催化剂进行筛选，当作者使用Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆做光催化剂时，能够以23%的产率得到产物（entry 6）。当使用其他的光催化剂时，反应的收率降低（entry 1–5）。随后作者以Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆做光催化剂对反应溶剂进行了筛选，令作者高兴的是，当使用二甲基亚砜做反应溶剂时，能够以85%的收率得到烷基化产物（entry 7）。作者发现使用丙酮和二氯甲烷做溶剂时反应不能发生（entry 8 and 9）。最后作者进一步做了控制实验，该反应在没有光催化剂、没有光照、没有三氟乙酸或氧气的条件下均不能发生（entry 10–13）。至此作者得到了反应的最佳反应条件：1 mol%的Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆做光催化剂，当量的三氟乙酸做酸，二甲基亚砜做反应溶剂，氧气做氧化剂。

表1. 反应条件的筛选^a

（来源：Green Chemistry）

在得到最优化条件后，作者对氮杂芳环的底物适用范围进行考察（表2）。对于氮杂芳环底物，该反应发生在芳环最缺电子的位置。该反应有着良好的底物适用范围和官能团兼容性，能够以中等到良好的收率得到烷基化的产物。4-羟基喹唑啉上连有吸电子基和供电子基均能以良好的收率得到烷基化产物（3–5）。4-甲基喹啉以76%的收率得到C2位烷基化的产物（6）；2-苯基喹啉以51%的收率得到C4位烷基化的产物（7）。异喹啉上连有吸电子基和供电子基也能以良好的收率得到烷基化产物（8–10）。菲啶能够以71%的收率得到烷基化的产物（11）；除这些氮杂芳环外，该反应对于吡啶（12–17）、苯并噻唑（18）、哒嗪（19–21）、苯并咪唑（22）等氮杂芳环也能适用。对于1，4-萘醌（23），该反应也能以72%的收率得到异丙基化的产物。该反应能够克级制备，以72%的收率得到1.1 g烷基化产物3。

表2. 氮杂芳环底物的适用范围

（来源：Green Chemistry）

随后作者对烷基二氢吡啶的底物适用范围进行考察（表3），作者发现环状和非环状的二级烷基二氢吡啶均能适用于该反应以中等到良好的收率得到烷基化产物（24-30）。对于普通的一级烷基二氢吡啶，该反应不能适用，这主要是由于光催化剂不能氧化一级烷基二氢吡啶产生烷基自由基。但是对于活化的一级烷基二氢吡啶，如苄基二氢吡啶、氧邻位取代的二氢吡啶，该反应能够以中等的收率得到目标产物（31和32）。最后作者对三级烷基二氢吡啶进行了考察，叔丁基二氢吡啶和金刚烷基二氢吡啶分别以80%和83%的收率得到目标产物（33和34）。

表 3.烷基二氢吡啶的底物适用范围

（来源：Green Chemistry）

之前发展的Minisci反应由于使用氧化性较强的氧化剂，其对天然产物和药物的兼容性不是很好。为了考察该反应的实用性，作者对多种天然产物和药物进行了后期官能团化修饰（图2）。杀真菌剂喹氧灵能够以61%的收率得到C2位烷基化的产物（35）。天然产物奎宁能够以40%的收率得到C2位烷基化的产物（36）。血管扩张剂法舒地尔能够以73%的收率得到C1位选择性烷基化的产物（37）。依托贝特能够以58%的收率得到单烷基化的产物（38）。磷酸二酯酶3抑制剂和血管扩张剂药物米力农能够以42%的收率得到后期烷基化的产物（39）。值得注意的是，作者使用2-羟基-1，4-萘醌和环己基二氢吡啶能够一步以75%的收率得到药物帕伐醌（40）。

图2. 天然产物和药物的后期官能团化研究

（来源：Green Chemistry）

在探索了反应的底物适用范围和反应的应用性后，作者对反应的机理进行研究（图3）。首先作者做了自由基抑制实验，当作者加入2.5当量的自由基捕获基TEMPO、BHT或1,2-二苯乙烯时，该反应被完全抑制，同时在高分辨质谱中检测到烷基自由基被TEMPO捕获的产物（41）。这些实验证明了该反应经历自由基的历程。自由基的光开关实验表明该反应在没有光照的条件下不能进行，这说明该反应不存在链式反应的过程。

图3. 机理实验

（来源：Green Chemistry）

基于上面的机理实验，作者提出了以下反应机理（图4）。光催化剂Ir[dF(CF₃)ppy]₂(dtbbpy)PF₆在光激发下产生激发态的光催化剂Ir^*3+，Ir^*3+氧化烷基二氢吡啶得到烷基自由基A。烷基自由基A进攻4-羟基喹唑林的C2位产生中间体B。氧气将Ir²⁺氧化成Ir³⁺以完成整个光催化循环并产生超氧负离子自由基。超氧负离子自由基氧化中间体B得到最终产物。

图4. 反应机理

（来源：Green Chemistry）

总结：作者报道了一种光催化下使用醛衍生的二氢吡啶类化合物做烷基自由基前体的Minisci碳氢键烷基化反应。该反应使用绿色的氧气做氧化剂，不需要高温和大大过量的自由基前体。温和的反应条件、广泛的底物适用范围、良好的官能团兼容性使得该反应特别适合于对药物分子进行后期烷基化修饰。

本篇工作通讯作者为南开大学的汪清民教授。南开大学博士研究生董建洋为该论文的第一作者，南开大学副教授刘玉秀博士和副研究员宋红健博士、硕士研究生岳福阳和徐文涛对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。上述研究工作得到了国家自然科学基金 (21732002，21672117) 和天津市研究生科研创新项目（2019YJSB085）的资助。