世界首批体细胞克隆疾病模型猴在中国诞生！
中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心（神经科学研究所）、上海脑科学与类脑研究中心研究团队在国际上首次成功构建一批遗传背景一致的生物节律紊乱猕猴模型，这一“神器”将应用于神经退行及精神等疾病的药物、物理干预研究。1月24日，该成果在我国顶级综合英文期刊《国家科学评论》在线发表。
自然界中大部分生物，从简单的单细胞生物，到复杂的哺乳动物，都拥有按时间节奏调节自身活动的本领，称之为生物节律。生物节律是生物体内在的时间控制系统，是生物体内多种生理学和生物化学过程波动的基础。生物节律系统在维持机体内在的生理功能（如睡眠/觉醒系统、体温、代谢和器官功能等）、适应环境的变化方面扮演着重要角色。生物节律紊乱与睡眠障碍、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、精神类疾病（如抑郁症）、糖尿病、肿瘤、以及心血管等疾病密切相关。
传统模式的小鼠和果蝇等动物模型因其与人的昼夜活动周期、脑结构和代谢速率等存在明显差异，极大地制约了生物节律紊乱机理研究和相关疾病治疗手段的研发。神经科学研究所非人灵长类研究平台主任孙强指出，非人灵长类实验动物曾在人类攻克传染病等各种疾病中发挥重要的作用。并且非人灵长类动物与人类最接近，是研究节律紊乱相关疾病机理和诊治手段比较理想的动物模型，因此建立非人灵长类生物节律紊乱模型迫在眉睫。
神经科学研究所所长蒲慕明表示，鉴于在大多数国家，非人灵长类动物研究已在减少，这种克隆猴的新技术可能会让非人灵长类动物研究再次兴起。作为研究人类疾病的模型，克隆动物与非克隆动物相比，具有一些显著的优势。在利用非克隆动物开展的实验中，很难判断试验组和对照组之间的差异是否是由治疗或遗传变异引起的。而通过利用克隆动物开展研究会极大地减少遗传背景的差异，因此将需要更少的动物。
早前，中科院神经科学研究所研究员孙强、博士后刘真将其他研究团队开发的几种技术结合在一起来优化体细胞克隆技术。一种技巧就是将当胚胎细胞转化为特化细胞时DNA发生的化学修饰进行移除。再者，研究人员通过使用来自流产猴，而不是来自出生个体的体细胞核的DNA而取得的成功。他们构建了109个克隆胚胎，并且将其中将近四分之三的克隆胚胎植入到21只代孕猴中，其中6只代孕猴怀孕，成功得到两只克隆猴，“中中”和“华华”。
但通过基因敲除方法获得的第一代模型猴个体间存在遗传背景和基因编辑嵌合率差异，所获得的五只BMAL1敲除猴表现出的症状严重程度不一致，因此不能作为理想的动物模型。为此，中心研究团队在此基础上，采集了一只睡眠紊乱最明显的BMAL1敲除猴的体细胞，通过体细胞克隆技术，成功获得了五只BMAL1基因敲除的克隆猴，并经过了“亲子鉴定”，五只克隆猴也表现出同样的特征。
生物节律紊乱猕猴模型的成功构建意味着中国正式开启了批量化、标准化创建疾病克隆猴模型的新时代，为脑认知功能研究、重大疾病早期诊断与干预、药物研发等提供新型高效的动物模型。发布会上，中科院神经科学研究所与药物研究所确定长期合作关系，药物所将大量使用猴模型，提高药物研发成功率，解决脑疾病机理研究和药物研发中的“卡脖子”问题，促进生命科学和医学的发展，推动我国新药创制与研发。（黄婕 王春 ）
来源：科技日报
编辑：陈小柒 谢长美