炎症是肿瘤“元凶”还是“帮凶”？

类似于肠炎性肠癌，其他炎症诱导性肿瘤中都会有不同类型免疫细胞的浸润，研究这些肿瘤中富集的不同免疫细胞的功能、免疫细胞和上皮细胞的相互作用将对肿瘤发生的理解和治愈有很大帮助。

肿瘤似乎像一个人类永远猜不透的对手。任凭你使出浑身解数，它依然神出鬼没。

目前，虽然人类在肿瘤预防与诊治方面取得了长足进步，但是仍对其发生发展的具体机制知之甚少。多数观点认为，肿瘤的发生是一个多因素参与、多基因改变、多步骤演进的复杂过程。

近些年，随着基因组学、分子生物学的发展，越来越多的研究表明，炎症与肿瘤之间存在密切联系。“长期的慢性炎症刺激，可能会导致组织的进一步增生，进而引发肿瘤。”中国医学科学院肿瘤医院结直肠外科主任医师周海涛告诉《中国科学报》，慢性炎症可能参与到肿瘤形成、发展、侵袭、转移等过程。

比如，肝炎病毒与肝癌、肠炎与肠癌、人乳头状瘤病毒（HPV）与宫颈癌、幽门螺杆菌与胃癌及黏膜相关性淋巴瘤、人疱疹病毒4型（EBV）与鼻咽癌等都存在一定关系。

近日，eLife杂志在线发表了中国科学院生物物理研究所卜鹏程课题组与杜克大学Xiling Shen课题组关于miR-34a对于炎症诱导的结肠癌发生的保护作用的最新研究成果，再一次证实炎症与肿瘤的关联。

慢性肠炎人群更易患肠癌

数据统计显示，结直肠癌是世界第三大高发、第二大致死的恶性肿瘤。2018年，全世界新增结直肠癌病例超过180万，超过82万的患者死于结直肠。而结直肠癌转移后，患者的5年生存率低于10%。

“结直肠癌发病年龄主要集中在60～74岁，占总体发病人数的41.22%，而45岁以上发病的患者占所有结直肠癌新发病例的93.25%。”周海涛告诉记者，特别是最近10年，我国结直肠癌的发病率上升趋势比较明显，呈现出男多女少、东多西少、城市多农村少的特点。虽然通过手术、药物治疗能够短期延长结直肠癌患者的生命，但仍有一部分患者确诊时就是中晚期，直接影响其生活质量。

通常在结直肠患者中，1%～2%是由非特异性肠炎引起，而多数肠癌与炎性肠病存在密切关系。“有研究表明，慢性肠炎人群结直肠癌的发病率是非慢性肠炎人群的2～3倍。”卜鹏程说。

这一点也得到了周海涛的印证。他认为，非特异肠炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病都已经被认为是一种癌前病变。

“尽管散发性肠癌和肠炎相关性肠癌都伴随着基因突变或者由基因突变引起，但二者的突变的基因和基因突变的顺序不尽相同。”卜鹏程告诉《中国科学报》，大部分散发性结直肠癌发生源于腺瘤，APC基因的突变促进肠腺瘤的发生，p53和KRAS的进一步突变促进了腺瘤向肠癌的转化和向远端器官的转移。而肠炎相关性肠癌APC突变相对较少，且主要发生在后期。

但其背后的机理，尤其是非编码RNA 在该过程的功能和机制，尚有的科学研究仍不清楚。

miR-34a缺失的风险

早在2016年，卜鹏程团队发现当葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导小鼠发生肠炎时，miR-34a的缺失能够显著促进肠干细胞增殖。

为了进一步研究miR-34a、肠炎和肠干细胞之间的关系以及更好地模拟人体的肠炎，他们利用类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）感染小鼠产生肠炎。6个月后，多于50%的miR-34a缺失小鼠发生了肠癌，而野生型小鼠没有肠癌的发生。

“此外，我们发现miR-34a缺失的肠癌中，肠癌干细胞快速扩增，并招募了大量的TH17细胞在干细胞周围。”卜鹏程说，TH17是一种CD4辅助性T细胞，在自身免疫疾病、炎症和肿瘤的发生发展中有重要作用。

那么，TH17细胞为什么会在miR-34a缺失的肠癌中大量富集呢？通过一系列的探索研究，他们发现miR-34a通过靶向T细胞中IL6R和IL23R的表达抑制Th17细胞的分化和增殖，通过靶向肠上皮细胞中CCL22的表达抑制Th17细胞向结肠上皮细胞的浸润。

进一步研究发现，Th17细胞通过分泌IL-17激活下游STAT3信号通路促进肠干细胞的增殖，IL-17的中和抗体可以抑制柠檬酸杆菌介导miR-34a缺失小鼠肠干细胞的增殖和肠癌的发生。临床标本的实验表明：IL-17能够促进人源结肠类器官的生长，Th17的浸润和miR-34a表达呈负相关。

“这项研究不仅发现非编码RNA同时调控免疫细胞和肠上皮细胞，免疫细胞和肠上皮细胞的作用促进肠癌的发生，同时还发现Th17细胞作为壁龛促进肠干细胞的增殖，丰富了之前肠干细胞需要潘氏细胞作为壁龛，促进自我更新的认知。”卜鹏程说，类似于肠炎性肠癌，其他炎症诱导性肿瘤中都会有不同类型免疫细胞的浸润，研究这些肿瘤中富集的不同免疫细胞的功能、免疫细胞和上皮细胞的相互作用将对肿瘤发生的理解和治愈有很大帮助。

周海涛也肯定了此项研究的意义，并表示研究成果真正走向临床还有一段距离。

慢性炎症并不都诱发肿瘤

“目前，我们检测临床样本数目还是比较少，而且肠癌组织也没有分期。未来将与中国人民解放军总医院第七医学中心展开合作，检测TH17细胞肠炎以及肠癌的早期、晚期的浸润程度和miR-34a的表达，TH17细胞在肠癌中浸润程度，miR-34a的表达与肠癌患者存活时间的关系。”谈到未来工作，卜鹏程表示，还将利用临床样本培养肠组织类器官，研究肠道菌群、免疫细胞和肠上皮细胞的相互作用以及肠炎向肠癌的转化。

此外，研究还发现，抗体中和IL-17A能够降低小鼠肠癌的发生，然而IL-17A本身是一种具有抗真菌作用及招募中性粒细胞清除细菌的细胞因子，不是很好的肠癌药物靶点。

“希望我们通过基础研究能够探索出肠炎向肠癌转化的药物靶点。”卜鹏程说。

当然，并不是说所有的慢性炎症都是肿瘤的诱发因素。“比如，被幽门螺杆菌感染者更不容易患上过敏、哮喘的发病风险与湿疹的发生率相对较低，甚至还能预防炎症性肠病的发生等。”北京友谊医院副院长张澍田在接受采访时指出，幽门螺杆菌对人体可能存在保护作用。

“除了重视炎症，我们还应该关注肥胖、烟草等这些非感染性慢性炎症与肿瘤发生的密切关系。”周海涛说。

相关论文信息：DOI: 10.7554/eLife.39479.001

DOI: 10.1016/j.stem.2016.01.006