Nature：惰性的氮气与苯，直接偶联

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提起氮气（N₂）大家都不陌生，小学科学课里就已经讲过，我们呼吸的空气中约78%都是它。如此丰富的含量，使得氮气成为制备含氮化合物的理想原料。不过，氮气“生性寡淡”——N₂分子中的N≡N三键是自然界中最强的化学键之一，想要顺利活化N₂一直都颇具挑战。从农业中重要的铵类氮肥到药物中常见的氮杂环，含氮化合物在人类社会的方方面面都非常重要，因此固氮一直是化学领域的一个重要研究课题。虽然化学家已经报道了若干能把氮气直接还原为氨的催化体系，但是通过固氮来形成碳氮键（C-N）却不太容易。传统策略中用N₂作为氮源来合成含氮有机物，一般要在还原性条件下把N₂转化为氮亲核试剂，然后与碳亲电试剂反应来形成目标C-N键。但是，强还原性条件下，碳亲电试剂往往也会被还原，使得该策略在大多数情况下并不可行。

针对此问题，近年来一直围绕铁配合物的相关性质展开研究的美国耶鲁大学的Patrick L. Holland教授课题组设想能否直接诱导N₂与简单的烃形成C–N键，而无需对烃进行预先官能团化（如将其转化为亲电试剂）？近日，他们在Nature 上报道了铁配合物顺序活化苯和N₂以制备苯胺衍生物的新型固氮反应策略。具体而言，通过C-H键活化，铁配合物对苯环C-H键进行氧化加成，形成含有铁-碳键的中间体；随后该中间体与N₂结合，在合适Lewis酸作用下，由于N₂的亲电性大大增强，使得苯环可以发生迁移反应形成肼中间体；在还原性条件下，肼的N-N键断裂，生成苯胺衍生物；同时在过量Lewis酸的条件下，释放出金属配合物进入下一个催化循环（图1）。

图1. 反应设计策略。图片来源：Nature

为了研究该策略的可行性，作者首先进行了当量反应研究（图2）。首先，他们合成了铁-苯配合物LFe(η⁶-C₆H₆)（2），然后分别在不同的还原条件下来还原该配合物。在KC₈和18-冠-6（18c6）条件下，配合物2可以被还原为零价铁配合物LFe(η⁴-C₆H₆)K(18c6)（3-K）；而在钠和15-冠-5（15c5）条件下，配合物2则被还原为二价铁配合物LFe(H)(Ph)Na(15c5)（4-Na）。通过分析3-K和4-Na 的穆斯堡尔（Mössbauer）谱和密度泛函理论计算，表明了3-K和4-Na具有不同的铁原子成键环境。在4-Na中苯环上的一个C-H键断裂，形成了一个碳-铁键和氢-铁键；而3-K中则是苯环的π电子与铁原子配位。此外，在氘代溶剂C₆D₆下，作者对3-K和4-Na的稳定性进行了核磁追踪实验。结果显示若干小时后，它们氢谱的一些核磁峰消失了，表明了这些铁配合物的苯环和氘代溶剂C₆D₆进行了交换。同时在3-K的核磁谱图中出现了4-Na的峰，而4-Na的核磁谱图中也出现了3-K的峰，这表明配合物3和4之间存在化学平衡。该化学平衡证实了铁对苯环C-H键的氧化加成是可逆的（图2a）。当向4-Na的THF溶液中添加金属钠和15c5时，在室温下静置几小时，4-Na的紫色溶液会慢慢变绿。核磁数据证明了一价铁配合物[LFePh][Na(15c5)]（6-Na）的生成。当添加强Lewis酸BPh₃时，4-Na中的氢负离子则被转移到BPh₃上，生成已知化合物5和[Na(15c5)][H-BPh₃]，而5最终被3或者钠还原为6-Na（图2b）。

图2. 苯环的活化。图片来源：Nature

在研究了苯环的活化后，作者把目光转向了N₂的活化（图3）。首先，作者在N₂气氛下改变温度，发现6-Na的紫外可见吸收（UV-vis）光谱图和穆斯堡尔谱都会发生变化；而在Ar气氛下，相应的谱图都没有发生改变（图3a、3b），这表明铁配合物6-Na可以与N₂结合。接着，作者进行了晶体学验证，即在-78 °C下将钾类似物6-K冷却3 h，得到N₂配合物7-K，其X-射线晶体数据显示N₂的一个氮原子孤对电子与铁原子配位，整个配合物为四面体构型（图4）。随后，作者向氮气配合物7-K溶液中添加了不同的硅基Lewis酸。当使用两当量Me₃SiBr时，配合物7-K直接被转化为肼络合物LFe(N(Ph)N(SiMe₃)₂)（8），表明了烃基从金属中心迁移到N₂的α-位，这是形成甲硅烷基化苯胺的关键之处。继续向8中添加过量的Me₃SiBr和还原剂钠时，8则被还原为三甲基硅基保护的苯胺。如果向7-K中添加位阻更大的三异丙基硅三氟甲磺酸盐（TIPSOTf），配合物7-K则被转化为中间体9，其晶体结构显示苯基并未迁移，表明氮原子与硅基Lewis酸的配位发生在苯环迁移之前（图3c）。接着，向9中添加过量的Lewis酸Me₃SiOTf和还原剂钠，9也会被还原为苯胺衍生物，收率14%。

图3. 氮气官能团化。图片来源：Nature

至此，虽然作者已经得到了目标产物苯胺，但是这些数据并不能说明该过程是一个催化循环的过程。为了回答该问题，作者向中间体8的溶液里添加了甲苯。因为最初的反应原料为苯，如果添加甲苯后也能得到基于甲苯的胺类衍生物，则证实了在第一轮反应后，铁配合物仍然具有反应活性，可以继续参与下一轮循环，从而符合催化的定义。实验结果表明，在添加甲苯后，得到了基于甲苯的胺化产物，从而证明了该反应是一个催化过程。

在此基础上，作者提出了如下的催化循环（图4）。首先，配合物1'在钠还原条件下与苯反应生成一价铁中间体2，后者可以被过量的钠进一步还原为零价铁中间体3。通过零价铁中间体对苯环C-H键的氧化加成，3被转化为中间体4。随后，失去氢负离子生成中间体5，后者进一步被还原为一价铁中间体6，与此同时产生了一个可以与N₂结合的空位，并与N₂结合生成中间体7，在强Lewis酸作用下，N≡N三键被活化，中间体7上的苯环发生迁移进而生成中间体8。在还原性条件下，中间体8中的N-N键被还原从而生成目标产物（苯胺衍生物）和配合物1'，后者继续参与催化循环。

图4. 可能的催化过程。图片来源：Nature

在确定催化循环后，作者对两个起始原料苯环和N₂进行了同位素标记实验（图5）。当在¹⁵N₂气氛下进行反应时，气相色谱-质谱分析显示反应生成的苯胺衍生物Ph¹⁵N(SiMe₃)₂中含有¹⁵N，表明了N₂是产物N原子的来源；同样，当使用C₆D₆作为反应底物时，反应生成的苯胺衍生物(C₆D₅)N(SiMe₃)₂中含有五个D原子，表明了苯是产物苯基的来源。最后，作者研究了其他常见的苯的同系物的反应活性。苯为底物时，目标产物苯胺衍生物的产率为68%；甲苯为底物时，产物为对位、间位混合物，总产率为61%；邻二甲苯为底物时，反应仅仅得到12%的间位胺化产物。

图5. 同位素标记实验及其他底物。图片来源：Nature

总结

在这篇文章中，Holland课题组报道了一个铁配合物为催化剂、苯和氮气作为反应原料来合成苯胺衍生物的新反应。虽然之前报道的许多热驱动、电驱动和光驱动的金属偶联反应以及非经典的胺化反应（比如利用环己酮和胺来合成苯胺，Nature, 2020, 584, 75–81，点击阅读详细），已经大大简化了苯胺化合物的合成步骤，但是如果仅仅从反应原料的角度来说，利用苯和氮气来合成苯胺显然更具有吸引力。考虑到反应是用廉价易得的铁催化剂，该反应显然具有成为一个“Dream Reaction”的潜质。但是，该反应不仅需要用到活性极强的还原剂钠以及强Lewis酸，还需要严格无水无氧以及低至-100 ℃的反应条件，从实际操作角度来讲，该方法在短期内还不具有合成应用价值。尽管如此，该反应无论是在铁催化领域、固氮领域还是碳氢键活化领域，都可以称得上一个里程碑式的工作。

最后分享一个小插曲。笔者在写这篇文章时，发现了文中图5b和正文中的相关描述并不一致。在正文中，作者意指图5b为C₆H₆ 和C₆D₆（1:1）的胺化反应，图5c为苯、甲苯及邻二甲苯的胺化反应。但实际上图5b却是苯同系物的反应。显然，作者漏掉了5b并把5c标记成了5b。在发现该错误后，笔者向通讯作者Holland教授发送了提醒邮件，仅仅几分钟后，笔者就收到了Holland教授的回复，不禁感叹其效率之高。