我们离调整微生物群改善感染，湿疹，痤疮的那天，还有多远？

原文作者：Emily Sohn

2012年12月，Jack Gilbert和他的团队拿着棉签抵达美国芝加哥一所十层高的新医院，此时距离该医院开业还有两个月。

他们在10间看起来空无一物的病房和2个护士站内的床栏、地板和其他表面采集样本，检测那些已经提早入驻的微生物。医院开业后，研究小组又多次返回，从患者的手部、腋下和其他身体部位进行采样，频率为每天一次。

Jack Gilbert研究微生物在皮肤和环境之间的移动。

来源: Argonne National Laboratory

经过整整一年的采样工作后，芝加哥大学的微生物学家Gilbert获得了足够充分的信息，对医院环境中微生物如何在环境和人体皮肤之间移动有了一定的概念。

患者一走进医院，寄生在他们皮肤上的微生物便开始“霸占”医院的各种表面，这些微生物包括葡萄球菌属和链球菌属的细菌。但这都在Gilbert的预料之内，毕竟人体表面平均每小时会脱落大约3700万个细菌和700万个真菌。

更有意思的是，这些微生物群落会随着患者的来去而发生变化。每个人的皮肤都携带一种独特的微生物组合，也被称为微生物群，而这些微生物群的基因组被统称为微生物组。

从住院的第一天开始，患者就会沾染上前一位患者留下的各种微生物。但很快，患者自己的微生物就会到处都是。Gilbert说：“前一位患者的微生物组标记在24小时内就会在病房里消失殆尽，也会从新患者的皮肤上彻底消失。”

这些研究发现有助于进一步理解细菌、真菌和病毒群落如何在皮肤上形成，以及它们对健康的潜在影响，尤其是在医院中，因为医院的耐药菌正成为日益严峻的问题。

过去十年中，研究人员对皮肤上生长的微生物类型进行了表征，并考察了这些微生物如何从生命早期就在人体定殖。

研究人员将特定微生物物种与感染以及湿疹和寻常痤疮等皮肤病联系起来，但这种联系可能不仅是简单的关联，因为皮肤上的定殖微生物可能同时具有导致皮肤出现问题和防止皮肤出现问题的功能。

这些令人兴奋的发现让人想到了一种新一代疗法——通过调整皮肤微生物群来改善健康。

虽然研究并未给出决定性证据，但许多老牌化妆品公司和新秀正纷纷招募科学顾问，研发具有养生美容功效的微生物特异性产品。

但是，许多皮肤研究人员提出应对此持谨慎态度。美国国立人类基因组研究所的遗传学家Julie Segre说：“我认为长期来看是有潜力的。”但是，“我们还在起步阶段。” 

微生物接触

皮肤表面覆盖了无数的微生物。但Segre表示，对皮肤微生物群的研究明显落后于对肠道菌群的研究。其中有一部分是历史原因，一开始对微生物群的研究主要关注的是肠道，因为肠道是人体微生物群落的最大寄居地，对营养、消化和免疫功能都具有潜在影响。

皮肤不仅是人体抵御病原体的第一道防线，还是通往免疫系统的重要通道。对皮肤微生物群的研究正在迎头赶上。迄今为止，大多数研究主要关注的是皮肤上存在哪些微生物种类，以及这些微生物群落的形成过程。

通过下一代基因组测序技术，科学家已经发现了在皮肤表皮寄生的数百种微生物以及它们所属的几个主要属类。科学家还在皮肤的真皮层中发现了微生物，这一发现对长期以来认为真皮层无菌且不受细菌感染的理论提出了挑战。

在人类皮肤中发现了金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureus（图中红色和黄色）。

来源: Steve Gschmeissner/SPL

不同人体部位的微生物群落构成也存在差异。研究人员通过pH值、水分含量和温度这些因素定义了四大基本环境。丙酸杆菌属（Propionibacterium）占据了较为油腻的区域，如前额。

而在肘部褶皱等水分含量高的区域，丙酸杆菌属相对较少，而以葡萄球菌属（Staphylococcus）一类的微生物居多。葡萄球菌属还占领了人类足部。

人体上下几乎布满了真菌（以马拉色菌属（Malassezia）为主），但在脸部和背部这些油腻区域最为常见。毛囊的养分充足，尤其适合真菌和细菌的生长。

虽然这些区域性变化不会因人而异，但Gilbert通过其医院考察确认，每个人皮肤上的微生物群都很独特，通过任何皮肤部位的拭子采样就能进行识别。

和肠道菌群一样，皮肤微生物群的构成不会随时间推移而发生改变。就皮肤而言，这可能是因为皮屑脱落后，真皮层的微生物能起到补充表面微生物群的作用。

在两年左右的时间里，Segre及同事对12个人的17处身体皮肤的微生物群进行了重复采样。研究发现，皮肤上充满了各种暂居微生物，以足部尤甚。但主要类型几乎很少变化。

美国杰克逊实验室的微生物遗传学家Julia Oh与Segre共同参与了这项研究，她说：“虽然皮肤是人体暴露面积最大的器官，会不断接触液体、乳霜、物体、不同的人和环境，但它一直较为稳定。”

微生物群的这种稳定性对于药物发现具有重要意义。Oh曾与合作者将小鼠浸在“大量人类皮肤微生物”中，每周3次，一共30周，结果发现这些微生物很少定殖在小鼠皮肤上。但只要小鼠的皮肤出现伤口，人类皮肤微生物就会很快侵入。

这些结果尚未发表，而且Oh也承认，在小鼠之间或人与人之间，这种微生物转移的情况可能稍有不同。Oh表示，如果只有划破表皮层才能改变皮肤的微生物群，今后的疗法或许需要破坏皮肤才能产生效果。

一个人最初的几个月或几年似乎是对皮肤微生物群至关重要的一个时点。

在研究皮肤微生物群与免疫系统相互作用的首批研究中，加州大学旧金山分校的皮肤科医生Tiffany Scharschmidt发现，如果在小鼠出生后不久，就让人体常见的皮肤细菌表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis） , 定殖在小鼠皮肤上，那么小鼠成年后就会拥有抵御表葡菌侵入的能力。

即使将表葡菌种植在小鼠皮肤创口上也不会引起免疫系统响应。虽然表葡菌并非绝对致病菌，但有时可能会导致感染。

Scharschmidt表示，假使小鼠在成年后才首次接触到表葡菌，它们的免疫系统会立即启动炎症响应，而这会阻碍伤口愈合。这说明让小鼠在生命早期阶段暴露在今后一直会遇到的微生物中是有益的。

对于人类而言，生命最初几年也可能是黄金干预期，可以通过在皮肤上种植重要微生物，或营造一个适合有益微生物群生长的环境进行干预。Scharschmidt说：“这说明存在一个与皮肤细菌建立健康关系的机会窗口。”在这个关键时期，“我们不应该限制身体与健康微生物的接触。”

湿疹微生物

2009年，研究人员开始解密皮肤微生物群的生态学。加州大学圣迭戈分校的免疫学家、皮肤科医生Richard Gallo及其团队发表了一项标志性研究，指出了潜在的皮肤炎症疗法。他们发现，表葡菌在人类皮肤体外细胞实验和小鼠皮肤中都会产生一种抑制炎症的物质。

从那以后，Gallo的团队已经发现了至少14种能产生抗菌化合物的表葡菌菌株，抗菌化合物能杀死引发炎症的微生物。部分抗菌化合物还能抑制金黄色葡萄球菌的生长，金葡菌是一类能导致严重感染的葡萄球菌。某些特定的金葡菌菌株，如耐甲氧西林金葡菌已经能耐受多种抗生素。

发现葡萄球菌属的菌种具有防护性作用，对于特应性皮炎（最常见的湿疹类型）的治疗，甚至预防具有重要意义。

特应性皮炎困扰着全美逾1800万人以及工业化国家30%的儿童，会造成瘙痒和红斑，影响生活质量，增加感染风险。湿疹还被认为含有细菌成分：出现红斑区域的金葡菌数量会增加，而皮肤微生物群的整体多样性则会下降。患有较严重的湿疹的人，其皮肤上的金葡菌数量的增长幅度更大。

毛囊中的细菌（粉色）和酵母（青色）

来源: Alex Valm/NHGRI

在某种程度上，金葡菌数量增长可能是加重湿疹发作的原因之一。

2017年，Segre与美国国立癌症研究所的Heidi Kong以及他们的同事从18名湿疹和非湿疹儿童的皮肤上分离出了金葡菌。研究团队让这两组金葡菌定殖在健康小鼠的身上。结果显示，种植了来自湿疹儿童的金葡菌的小鼠，会出现类似湿疹的炎症以及皮肤增厚的现象。

如果金葡菌能够导致湿疹发作，那么抗击金葡菌或有助于治疗湿疹。Gallo研发了一种乳霜，其中包含在人体皮肤上发现的葡萄球菌菌株，这些菌株通过产生抗菌化合物达到抑制金葡菌的效果。

Gallo招募了11名湿疹患者展开随机双盲试验。所有被试在接受Gallo的干预前都缺乏抑制金葡菌的能力，而涂抹了一次乳霜后，所有被试皮肤上的金葡菌数量都减少了90%以上。Gallo说：“效果惊人，人体皮肤微生物移植产生治疗效果在历史上尚属首次。”

Gallo表示，最新结果显示，每天涂2次，连续涂一周就能让金葡菌数量减少99%以上 ，症状缓解20-30%。Gallo联合创办的MatriSys Bioscience公司计划在2-3年内将这款乳霜推向市场。

此类疗法有望解决的不仅仅是皮肤病的问题。湿疹常常伴随哮喘和过敏，而哮喘和过敏曾被看作是整个免疫系统功能紊乱的标志。现在，一些研究人员怀疑以脱落皮屑为食的微生物会加剧这些过敏反应——脱落的皮屑是屋尘的主要成分。

如果这一假设是真的，或许就能通过改变皮肤微生物群，达到缓解湿疹的效果，同时让吸入落屑不会轻易引发免疫系统反应。Segre还表示，或许还能预测哪种疗法最有效，以及湿疹即将发作的时间。

新加坡美容护理策略中心（Beauty Care Strategics）的药理学家兼董事长Thomas Dawson曾用15年的时间研究如何运用皮肤微生物组开发去头屑产品。一条线索来自特定阶段的皮肤上会定殖的特定真菌——由17个菌种组成的马拉色菌属。

马拉色菌属在皮肤油脂丰富的婴儿期达到高峰，其次是皮肤开始出油，湿疹较少见的青春期。

另一条线索来自新加坡、中国和美国研究者在2016年开展的一项研究，研究发现在湿疹发作期间，马拉色菌属群落会随着金葡菌数量上升而下降。2018年，Dawson及同事找到了产生这种关系的一种潜在机制，某些类型的马拉色菌会分泌消化金葡菌生物膜的酶。

尽管如此，马拉色菌属对于促进皮肤健康的作用还远不能确定，但有证据显示，真菌还会导致其他皮肤问题。厘清具体的作用机制有助于研发菌株特异性抗真菌疗法，或研发一种涂抹后能改造真菌平衡从而实现健康增效的益生菌（活的微生物）。

Dawson还担任新加坡皮肤研究学会会长，他说皮肤真菌具有保护作用的“假设从未得到证实”，“但事情已经有眉目了”。

祛痘大战

如何攻克湿疹是皮肤微生物群研究的一个重要目标，但对皮肤微生物的深入理解还有助于解决痤疮等皮肤问题。

几十年来，科学家已知痤疮丙酸杆菌（Cutibacterium acnes，以前称为Propionibacterium acnes）会生长在有痤疮的皮肤上，而高达85%的青少年都受痤疮困扰。对付痤疮丙酸杆菌的抗生素也一直是治疗皮肤疾病的有效方法。

加州大学洛杉矶分校的生物信息学家Huiying Li表示，试图在痤疮和皮肤微生物群之间寻找联系的初步尝试都不尽如人意。她曾运用下一代测序技术对比健康皮肤与易生痤疮皮肤之间的微生物构成，发现两种皮肤都含有大量痤疮丙酸杆菌，这说明微生物群与痤疮之间可能并无关系。

但是，Li在群体层面上发现了健康皮肤和痤疮皮肤的菌株构成差异。迄今为止，她的团队已经对120多种已知的痤疮丙酸杆菌菌株中的70种进行了测序，从中发现了对痤疮丙酸杆菌的毒性具有关键作用的基因，并对某些菌株与痤疮有关的说法做出了可能的解释。她表示，此类菌株会产生更大量的卟啉，而卟啉能在皮肤细胞中引发炎症。

Li预测，随着药物疗法的发展，今后能通过去除痤疮丙酸杆菌的剧毒菌株或靶向卟啉的方法治疗痤疮。一些公司已经在销售声称通过杀死痤疮丙酸杆菌、恢复皮肤微生物群平衡来祛痘的产品，不过这类方法仍缺乏支持证据。

此外，研究人员还寄希望于皮肤微生物群疗法来对付一种可能致命的疾病：皮肤癌。去年早些时候，Gallo及同事报告称，特定表葡菌菌株会分泌一种名为6-N-羟基氨基嘌呤（6-HAP） 的分子，这种分子在小鼠体内具有抗肿瘤特性。注射6-HAP能减慢小鼠体内侵袭性黑色素瘤的生长。将能产生6-HAP的金葡菌种植在小鼠皮肤表面，能减少紫外线辐射导致的肿瘤数量。

研究人员还发现，有些人携带能产生6-HAP的金葡菌菌株。这类人群或许能在某种程度上天然抵抗皮肤癌，而医生也有可能借此识别出不带有这类细菌的潜在高危人群，从而采取相应的预防措施。

研究人员推测，今后5年内，改变皮肤微生物群的做法或许会成为常规干预治疗的一部分，比如用来预防皮肤感染。

医院中的耐药金葡菌正成为日益突出的问题，为了进一步破解金葡菌感染的获得机制，研究人员将金葡菌和常见的非致病皮肤细菌注射到小鼠和斑马鱼体内，使它们更易受到金葡菌的感染，从而减少实现感染所需的细菌数量。

根据Oh的说法，这意味着个人获得葡萄球菌属感染的可能性或取决于他们皮肤的微生物群构成。Oh说：“这能解释为何某些个体更容易受到感染，他们的病原菌周围有各种不同的共生微生物。”

Oh一直在实验中尝试将不同皮肤细菌进行系统组合，观察不同菌种在特定微生物群中的定殖情况。科学家只有先解决这些基本问题，才能安全有效地通过改变皮肤微生物群达到促进健康的目的。

除了细菌之外，关注真菌和其它微生物也同样重要。Segre及同事已经就人体皮肤上常被低估的病毒数量发表了一篇论文，这些病毒可能会影响疣和其它皮肤疾病的得病几率。

随着研究热度的上升，研究人员正在编织一张巨大的皮肤微生物研究网。作为对医院微生物群研究项目的跟进，Gilbert已经开始与NASA合作，对国际空间站上的微生物群落进行研究。

研究结果显示，国际空间站上的细菌与地球医院里的细菌行为类似，它们会从人体进入环境，再回到人类身上。这些新发现以及对我们身体上这些显微生命的持续研究，或有助于从根本上改变地球以及地外的医疗保健方式。

原文以Skin microbiota’s community effort为标题

发布在2018年11月21日Nature Outlook上

Nature|doi:10.1038/d41586-018-07432-8

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