【创刊40周年特邀述评】回顾光辉历程 携手砥砺奋进：我国膀胱癌研究进程与展望

即使在清贫的岁月，也不能失去对幸福美好的向往.

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引用本刊

我国膀胱癌研究可追溯到20世纪60年代，而随着上世纪80年代《中华泌尿外科杂志》的创刊，一系列膀胱癌诊治、流行病学、病因学与组织病理学的探索性研究得以发表。近40年来，我国膀胱癌诊疗模式逐渐由经验医学过渡为循证医学，近年来更是迈入了个体化治疗的精准医学时代。随着诊疗模式的变迁，我国膀胱癌研究也从初期以治疗经验总结为主逐步过渡到涵盖膀胱癌无创诊断、精准分型、微创手术及靶向治疗的多领域研究。下面将从不同的膀胱癌研究领域，结合中国学者代表成果、膀胱癌诊治热点及未来发展方向进行介绍。

1.大数据及人工智能下的无创诊断

膀胱癌诊断的传统模式依赖于尿细胞学、泌尿系CT/MRI及膀胱镜检查，但传统的方法对一些微小肿瘤、原位癌等诊断敏感性较低，易造成漏诊，如何早期、无创、精准诊断膀胱癌已成为全球泌尿外科学者关注的问题。我国学者早期研究尿液NMP22^[2-3]、尿脱落细胞抗原及部分血液分子标志物^[4]等用于膀胱癌无创诊断，同时在膀胱镜窄带成像^[5]、共聚焦激光显微内镜^[6]等技术上做了系列探索性研究。近年来，借力于大数据分析及人工智能的高速发展，我国学者在膀胱癌诊断领域取得了许多代表性的成果。通过高通量测序和深度学习等方法，笔者团队构建了基于尿细胞染色体混乱度的无创诊断方法，其诊断准确率达89.0%，敏感性83.1%，特异性94.5%^[7]。周利群教授团队构建了基于尿沉渣DNA甲基化区块联合拷贝数变异的无创诊断模型，其对膀胱癌的诊断准确率高达97.2%，并在危险分层和预测预后方面均表现出色^[8]。

另一方面，传统的术前影像学手段对于判断肿瘤浸润深度及诊断淋巴结转移的准确率较低，影响膀胱癌患者个体化手术治疗策略的选择。笔者团队基于术前CT及MR构建了影像组学复合诊断模型，术前区分肌层浸润性膀胱癌(muscle-invasive bladder cancer，MIBC)和非肌层浸润性膀胱癌(non muscle-invasive bladder cancer，NMIBC)的准确率可达92.8%，并将膀胱癌淋巴结转移的预测准确率从原来的50.0%提高到92.6%^[9-11]。不仅于此，我们课题组同时也启动了针对膀胱癌精准诊断的人工智能项目，整合尿液检查、影像学、膀胱镜检查等信息，有望开发出安全、无创的膀胱癌人工智能诊断系统。

2.微创时代的膀胱癌外科手术

治疗技术的进步推动理念的变革。过去40年，膀胱癌手术治疗已从开放时代走入微创时代。随着腔道内镜技术的进步，经尿道膀胱肿瘤切除术(transurethral resection of bladder tumor，TURBT)自20世纪70年代开始进入国内并随后逐步普及，目前TURBT是NMIBC手术治疗的主要手段^[12]。另一方面，随着腹腔镜/机器人技术的不断发展，MIBC的手术治疗也走过了从开放到腹腔镜，再到机器人手术的发展历程^[13]。

根治性膀胱切除术及尿流改道是治疗器官局限性MIBC最有效的手术方式。20世纪80年代，梅骅教授在《中华泌尿外科杂志》报道了118例开放根治性膀胱切除加回肠膀胱术的手术经验^[14]。进入21世纪，我国腹腔镜技术得以迅速发展。2003年，笔者团队首次在国内报道腹腔镜根治性膀胱切除术(laparoscopic radical cystectomy，LRC)并对手术步骤进行标准化^[15]，在全国范围内进行推广。2010年，我们在《European Urology》杂志发表了LRC中、远期疗效的最大宗队列研究，证实腹腔镜与开放手术的肿瘤学结局相似，率先在国际上为LRC的应用提供了循证医学证据^[16]。此后，我们通过国际上首项前瞻性随机对照研究(randomized controlled trial，RCT)，进一步证实腹腔镜术式的安全有效性，并率先开展单孔腹腔镜、3D腹腔镜根治性膀胱切除术，进一步推动中国膀胱癌根治手术的微创化发展^[17-20]。随着微创外科技术的进一步发展，2009年张旭教授团队率先开展了机器人辅助腹腔镜根治性膀胱切除(robotic-assisted radical cystectomy，RARC)加尿流改道术^[21]。近几年，随着机器人手术系统在我国各大医院的逐渐推广，RARC也逐步应用于临床实践中。随着临床数据的不断完善，期待未来有更多来自中国的RARC高级别证据。

3.循证医学下的肿瘤综合治疗

随着研究者对膀胱癌肿瘤异质性、生物学行为等不断加深认识，基于海量循证医学证据，膀胱癌的治疗已从手术为主的治疗模式转变为多学科协作的个体化综合治疗模式。

TURBT术后膀胱复发是NMIBC治疗中的关键临床问题，而卡介苗(Bacillus Calmette Gurein，BCG)灌注是预防中高危NMIBC复发和进展的“金标准”。早在20世纪80年代，梅骅、顾方六等前辈先后报道了BCG灌注在预防NMIBC患者术后复发中的应用^[22-23]。2015年，黄健教授牵头国内首个国产BCG灌注治疗的4期RCT研究，目前已纳入全国30个中心的531例患者，中期结果显示国产BCG治疗后膀胱癌1年无复发生存率为88.3%，其疗效满意，安全性好^[24]。

近年来，保留器官的肿瘤治疗模式成为研究热点。对此，我国多个中心相继开展临床研究，范欣荣等^[25]报道36例接受“三联”保膀胱疗法的局限性MIBC患者，术后2年无进展生存率为58.3%，与RC疗效无明显差异。王建峰等^[26]通过多中心回顾性研究证实“三联”疗法组和RC组在肿瘤学预后上无明显差异，但“三联”疗法组患者术后生活质量评分明显优于RC组，在严格控制适应证的前提下，“三联”保膀胱疗法可作为MIBC患者控制肿瘤、改善生活质量的一种可行选择。

过去10年中，PD-L1/PD-1免疫治疗进展如火如荼。KEYNOTE-052、CheckMate 275、IMVigor 210等多项临床研究成果使晚期膀胱尿路上皮癌治疗跨入免疫治疗时代。BGB-A317-204研究是第1个在中国晚期膀胱癌患者中开展的多中心2期临床研究，研究药物替雷丽珠单抗为PD-1单克隆抗体。该研究结果在2019年欧洲肿瘤内科学会年会上公布，结果显示替雷丽珠单抗在局部晚期或转移性膀胱癌二线治疗中疗效满意，客观缓解率达24.8%，研究为膀胱癌免疫治疗提供了首个“中国证据”。在此基础上，国内相继启动了针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的一线免疫治疗联合GC方案化疗的2期临床研究，以及针对MIBC免疫治疗联合GC方案的新辅助治疗2期临床研究等，期待未来在膀胱癌免疫治疗领域出现更多的中国声音。

4.精准时代的膀胱癌基础研究

我国膀胱癌领域基础研究起步较晚，但经过早期探索，近年来成绩斐然。回顾《中华泌尿外科杂志》近5年发表的膀胱癌论文123篇，其中基础相关文章占17.9%，研究领域涉及非编码RNA、肿瘤微环境、转录因子、分子影像学、纳米材料及合成生物学等领域。当然，不止是研究数量和研究领域的突破，我国学者在膀胱癌领域也逐渐发表一些高水平的基础研究成果。

精准医学时代，膀胱癌的个体化治疗立足于对膀胱癌发病分子机制的深入阐明。蔡志明教授团队致力于通过高通量测序技术阐明膀胱癌发生、发展机制，研究通过全基因组检测筛选膀胱癌突变基因，发现以染色质重塑基因为代表的一系列基因突变与膀胱癌发生的新机制；通过单细胞测序技术概述膀胱癌干细胞的基因基础及起源^[27-30]。笔者团队致力于表观遗传学调控膀胱癌淋巴转移的机制研究，通过多层面阐明非编码RNA调控淋巴转移的新机制并鉴定出VEGF-C 抗体治疗的预测标志物^[31-33]。近年来，膀胱癌分子分型的提出极大地促进了精准治疗的发展，而叶定伟教授团队2018年提出了首个膀胱癌免疫分型标准，在未来有望指导MIBC术后辅助化疗及免疫治疗选择^[34]。

虽然我国膀胱癌学术水平和地位稳步提升，膀胱癌临床和基础研究发表数量日益增加，但必须清醒认识到我们高影响力的临床研究与我们当前的发文数量及病例资源不匹配，膀胱癌领域研究呈“重基础，轻临床”的局面。一项最新的文献计量学研究结果显示，在全球膀胱癌领域最高引用的100篇文章中，仅有1篇论文出自中国大陆学者^[35]。而在2019版欧洲泌尿外科诊疗指南中，NMIBC和MIBC/转移性膀胱癌指南引用文献885篇，来自中国学者的原创性研究仅有6篇(0.7%)。为此，黄健教授呼吁我国泌尿外科临床研究应“扬长避短、协同攻关、加速发展”，具体在膀胱癌领域，我们认为可以从以下几点进行突破：

1.共建高质量膀胱癌联盟数据库，开展全国性真实世界临床研究

目前，我们在膀胱癌领域进行的临床研究以单中心、回顾性研究为主。2010—2019年《中华泌尿外科杂志》发表膀胱癌相关原创性临床研究120篇，涉及多中心的临床研究仅有6篇，膀胱癌领域鲜有来自中国的真实世界研究。近年来，经过全国泌尿外科同仁的不懈努力，中国膀胱癌联盟打造了纳入全国近百家大型医院超过4万例膀胱癌患者的临床大数据平台，并在2015年首次向国内外展示了膀胱癌临床诊疗现状的“中国大数据”^[36]。

尽管如此，我们膀胱癌联盟数据录入质量存在参差不齐，大数据建设与欧美国家尚存差距。我们应该充分利用现有资源优势，规范化提高临床数据收集的质量，并通过系统处理，正确统计分析，充分挖掘联盟大数据，开展更多全国范围的膀胱癌真实世界临床研究，从而探索真正适合我国患者的膀胱癌临床实践方案。

2.充分利用资源优势，开展严谨设计的多中心前瞻性研究

膀胱癌前瞻性临床研究的实际开展水平可在我们临床研究的注册量上得到体现。在clinical trail.gov平台上，过去10年中完全由我国学者发起的膀胱癌相关的前瞻性临床研究只有37项，仅占全世界的4.6%，远远少于美国和欧洲。除了开展研究数量不足，在膀胱癌诊断或治疗领域，过去10年中我们发表在高影响力期刊中的膀胱癌领域RCT成果可谓凤毛麟角。

一项高质量的肿瘤相关临床研究，从设计到患者入组再到随访完成可能要经历漫长的时间。在膀胱癌研究领域，我国有世界上数量最多的膀胱癌患者，临床医学研究资源丰富。我们应充分发挥资源优势，合作开展多中心RCT研究，例如论证RARC各种手术改进的安全性及近、远期疗效；探索越来越多的中国原研药物在免疫治疗、联合治疗等膀胱癌综合治疗中的疗效等。我们既要鼓励大家多开展多中心RCT，同时也呼吁大家注重开展严谨设计、正确规范的RCT研究。只要充分重视、齐心协力，我们相信未来膀胱癌领域，一定可以出现一系列令世人瞩目的高质量中国研究。

3.鼓励重点领域深耕，推进研究成果临床转化

我国关于膀胱癌的全基因组研究、单细胞测序研究、淋巴转移分子机制研究、人工智能研究等领域已经居于世界前列，但是极少能应用于临床诊治。由于科研评价体系的压力，国内基础研究常处于“追热点”的状态，追求“快产出、高回报”，研究者很难做到在某个细分领域进行深耕，缺乏成体系的从基础到临床转化的膀胱癌研究。

当下转化医学提倡从临床实践到基础研究，而后从基础研究转化为临床应用，从而形成基础和临床的有效循环。我们的基础研究应该回归医疗活动本原，以解决临床实际问题为导向，同时科研评价体系也应去除“唯SCI论”的导向，不以SCI论文作为基础科研的主要目标。近年来，人工智能、肿瘤免疫、纳米药物、合成生物学等新兴学科的兴起与应用，为膀胱癌诊治提供了更多的选择。我们应鼓励学者在有待解决的膀胱癌重要临床问题的细分领域内深耕，把握前沿学科发展的契机，大力推进多学科交叉合作，鼓励研究结果向临床实践转化。

《中华泌尿外科杂志》创刊以来的40年，是国家高速发展、泌尿外科学科不断突破的关键40年。40年间，我国的膀胱癌研究发展迅速，但仍面临众多挑战。在共庆创刊40周年之际，希望本文能起到抛砖引玉的作用，正视差距、同心协力、砥砺奋进，期待未来膀胱癌领域高质量的“中国证据”越来越多，中国经验、中国方案可以进入各大临床指南，真正使我国膀胱癌诊治水平实现“冲出亚洲，引领世界”的目标。