【有机】铜-胍配合物催化手性汇聚烯丙基的硼化反应

硼是一种神奇的类金属元素。由于其特殊的价电子轨道排布，硼及其化合物能在不同的条件下表现出Lewis酸性和Lewis碱性，从而分别进行亲电反应、亲核反应以及发生转金属化作用。近年来，介于其在有机化学反应中的多功能衍生化应用以及在有机转化中硼相连的手性中心可以保持的特性，通过不对称硼化反应制备手性有机硼化合物逐渐成为有机合成方法学的一大热点。近日，新加坡南洋理工大学的陈俊丰（Tan Choon-Hong）教授团队使用新型铜-胍配合物将外消旋的烯丙基溴化物通过手性汇聚（Enantioconvergent）的方式成功转化为高光学活性的烯丙基硼酸酯。利用此种方法得到的烯丙基硼酸酯具有硼取代的手性季碳中心，可以进一步通过衍生反应制备手性烯丙基叔胺和具有多个手性中心的高烯丙基化合物。

铜催化的烯丙基硼化反应与传统钯催化的烯丙基化反应不同，通常采取立体选择性的S_N2'亲核进攻机理，而不经历η³-烯丙基金属配合物中间体这一去不对称化过程。γ-取代的烯丙基卤代烃可以方便快捷地由各种烯丙醇通过氢卤化反应制得，为制备含有手性季碳中心的烯丙基硼酸酯提供可能性。然而，该方法面临两大挑战：（1）如果催化剂不能提供高效的动力学控制，外消旋的底物对映异构体将通过平行反应得到外消旋产物，而无法实现对映选择性；（2）烯丙基溴化物自身会在酸或金属作用下发生快速的消旋化与烯丙位异构化，会对催化硼化反应过程中的立体选择性产生干扰。通过控制实验、配合物单晶衍射分析并结合DFT理论计算，陈俊丰课题组发现在碱性条件下手性胍可以与亚铜形成高亲核活性的硼基铜酸盐阴离子。该阴离子型配合物分别与R构型与S构型烯丙基溴通过anti-coordination和syn-coordination两种不同途径，得到相同的氧化加成中间体，最终生成具有单一光学活性的烯丙基硼酸酯。该反应不同于常见的动态动力学不对称转化过程 (DYKAT)，而是采取一种特殊的直接手性汇聚转化机理 (DECT)，并通过阴离子型铜胍配合物对硼化反应的加速效应，有效避免了烯丙基溴化物自身消旋化和烯丙基异构化对反应选择性的干扰。

这一成果近期发表在Angewandte Chemie International Edition 上，文章的第一作者是南洋理工大学的葛轶岑博士。

该论文作者为：Yicen Ge, Xi-Yang Cui, Siu Min Tan, Huan Jiang, Jingyun Ren, Nicholas Lee, Richmond Lee, Choon-Hong Tan

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Guanidine-Copper Complex Catalyzed Allylic Borylation for the Enantioconvergent Synthesis of Tertiary Cyclic Allylboronates

Angew. Chem. Int. Ed., 2019, 58, 2382, DOI: 10.1002/anie.201813490 

陈俊丰 (Tan Choon-Hong) 教授简介

陈俊丰 (Tan Choon-Hong) 教授1971年5月出生于新加坡，1995年以一等荣誉毕业于新加坡国立大学，获理学学士学位；1999年毕业于剑桥大学，师从Andrew B. Holmes教授，获理学博士学位；随后于2000-2002年加入哈佛大学Yoshito Kishi课题组以博士后身份参与研究工作；2002-2003年加入哈佛医学院Robert R. Rando课题组担任副研究员，2003年5月开始独立研究，致力于手性胍的开发与应用，于2010年获得终身教授的头衔。之后他依据胍作为手性基底发展了一系列不对称相转移催化剂，于2016年晋升为正教授，隔年被票选为新加坡化学会主席 (Singapore National Institution of Chemistry, SINC)。

近年来，陈俊丰教授主要致力于研究基于手性双环胍的不对称有机催化反应和基于手性Pentanidinium和Bisguanidinium胍盐的不对称离子对催化反应。其在相关领域包括以通讯作者身份发表Science、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等SCI论文120余篇，获授权发明专利8项，参与撰写三本英文书籍。

陈俊丰

https://www.x-mol.com/university/faculty/4457

课题组链接

http://www.ntu.edu.sg/home/choonhong/

科研思路分析

Q：这项研究最初是什么目的？或者说想法是怎么产生的？

A：最初的研究兴趣起源于我们关于手性胍盐控制过渡金属阴离子催化的设想。但是由于这种离子对作用相对较弱而所形成的过渡金属阴离子往往又已达到饱和配位，我们对这种相互作用能否传递到反应中的手性控制步骤也并不十分确定。在研究初期，考虑到硼酸酯可以通过与阴离子配位形成硼酸盐，实现极性反转，并且很容易与过渡金属发生转金属化。因此我们就把主要精力集中在研究硼基化反应上，并最终幸运地在使用烯丙基溴化物为底物和手性胍作为配体时得到了较好的实验结果。结合实验结果，理论计算表明我们使用的催化剂在碱性水溶液中会自发的形成更具亲核进攻能力的硼基铜酸盐阴离子，其反应活性远远大于中性硼基铜-胍配合物，从而也部分实现了我们的最初设想。

Q：研究过程中遇到哪些挑战？

A：使用外消旋底物时，仅仅S_N2'亲核取代就可能具有四种反应途径。并且烯丙基溴自身容易发生烯丙位异构化和消旋化，从而使反应体系更加复杂。该研究中最大的挑战就是如何使用合适的催化剂控制不同反应途径的速率，使生成目标产物的反应途径具有绝对的动力学优势，同时规避烯丙基溴异构化和消旋化带来的问题，得到高光学活性的硼基化产物。经过大量的筛选和条件优化，我们最终确定了以叔丁基为边臂的双环胍为配体的铜催化体系，并通过DECT机理实现了烯丙基硼酸酯的高效手性汇聚合成。

Q：该研究成果可能有哪些重要的应用？哪些领域的企业或研究机构可能从该成果中获得帮助？

A：由于硼基具有特殊的化学性质，我们可以将硼酸酯很容易地转化为相应的芳基、烷基、氨基衍生物以及用于Suzuki偶联反应构建新的碳-碳键。同时，烯丙基硼酸酯也可以与醛、酮和亚胺反应立体选择性地得到高烯丙基化合物。有意思的是，在这些转化中，与硼基相连的手性碳可以实现完全的构型保持或构型翻转。因此我们相信这项研究成果可以为药物合成中手性季碳中心的构建提供有力的帮助，同时希望所开展的机理研究能够对理解手性汇聚的不对称催化反应产生推动作用。

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