人类大脑皮层发育在时空上的转录调控特征

王晓群研究组生物医学大讲堂

责编：侯文茹

大脑皮层作为人类神经系统的核心，在进化上具有强烈的人类独有的特点。王晓群课题组一直致力于研究干细胞与人脑发育的分子调控机制与进化特征。2020年8月21日，王晓群课题组与北京大学生命科学学院汤富酬课题组和北京大学第三医院乔杰课题组合作在《Science Advances》杂志发表了题为"Single-cell transcriptome analysis reveals cell lineage specification in temporal-spatial patterns in human cortical development"的研究论文。

该研究利用高精度的单细胞转录组测序手段，全面绘制了人类胚胎发育期（妊娠9-26周龄）大脑皮层额叶（FL）、顶叶(PL)、颞叶(TL)、枕叶(OL)以及皮层下区域脑干(pons)的人类发育细胞图谱，系统鉴定了人类胚胎发育关键阶段的8种主要细胞类型及其亚型，并对关键的细胞类型进行了深入的功能验证。得益于严密的实验设计和取样的系统性，研究人员鉴定出了一种新的神经前体细胞亚群，在妊娠11-14周特异性地富集在皮层的增殖区域。进一步对这群发育阶段特异性神经前体细胞的特征表达基因和信号通路进行深入分析，发现该类细胞同时高表达神经干细胞特征基因和分化神经元特征基因，经典的WNT信号通路处于激活状态，处于活跃分裂状态，是产生皮层深层神经元(deep layer neurons)的前体细胞。

人大脑皮层不同空间区域及脑桥的时空发育特征

研究者接下来对皮层中不同神经前体细胞亚型的特异表达基因，相互发育关系进行了系统梳理，并对前体细胞亚型oRG中特异表达的长非编码RNA进行功能验证。oRG细胞是人类和非人灵长类动物的外侧室管膜下区（OSVZ）富集的一类神经干细胞亚型，少量存在于啮齿类的SVZ区域。oRG细胞在灵长类动物大脑皮层中的大量存在，被认为是大脑皮层神经元大量产生和由无脑回进化到有脑回的关键因素之一。通过高精度单细胞转录组分析，研究者发现了长非编码RNA LINC00943在oRG细胞中特异表达，在小鼠胚胎的大脑皮层中瞬时过表达该基因，发现oRG细胞数量显著增加，提示该长链非编码RNA对于特定神经干细胞亚群特征以及区域差异的维持具有重要调控作用。

神经前体细胞发育关系及LINC00943在小鼠发育皮层中的oRG维持重要功能验证

兼顾脑细胞发育时程和空间分布两方面，研究者系统总结了人类大脑皮层中不同类型神经元产生的时间周期和关键的调控基因。研究团队首次在胚胎24周的额叶神经元中记录到动作电位信号，说明额叶神经元相比皮层其他区域（PL，TL和OL）更早具备了电生理活性，并拥有更为复杂的细胞形态结构，在电生理水平揭示了大脑皮层各区域发育成熟的时序差异。除此之外，作者们还比较了各细胞类型在皮层不同区域的基因表达差异，同时以脑桥为对照，明确了大脑皮层神经元的特征，阐述了不同的神经细胞功能与特定的细胞结构基础间的密切联系。

（A）人类大脑皮层神经元产生周期及重要基因调控示意图；（B）妊娠24周额叶和顶叶皮层神经元形态；（C）妊娠24周额叶和顶叶皮层神经元电生理特征

该研究是目前对人类大脑皮层各区域发育进行的系统的高精度单细胞分析，为全面解析人类大脑皮层复杂的发育路径奠定了坚实的基础。中科院生物物理所王晓群教授、北京大学生命科学学院汤富酬教授和北京大学第三医院乔杰教授为该论文的共同通讯作者，广东省生物岛实验室研究员范小英、北京大学-清华大学生命联合研究中心（清华大学）博士生傅元元、中科院生物物理所助理研究员周新、副研究员孙乐为论文的并列第一作者。该研究取得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、北京脑中心，北京大学基因组前沿创新研究中心的支持。

文章链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/34/eaaz2978

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