Cancer Cell |或可破除结直肠癌肿瘤免疫治疗的瓶颈——KRAS突变促进免疫抑制新机制

撰文 | 十一月

责编 | 兮

结直肠癌是目前世界上癌症引发死亡的主要因素之一。据已有的报道发现，结直肠癌是全球第三大最常见的恶性肿瘤，预计到2030年，结直肠癌新增病例将超过220万，癌症死亡人数将达到110万【1】。大约有20%的结肠癌病人在诊断时就会发现转移。虽然现在针对癌症转移治疗上有所进展，但是转移性结肠癌病人五年存活率仅有12%-14%。免疫检验点阻断(Immune checkpoint blockade, ICB)对于治疗多种癌症具有一定的作用，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌和错配修复缺陷疾病等等。ICB治疗对于高度微卫星不稳定结直肠癌（in microsatellite instability-high,MSI-H, CRC）有效，而对于微卫星稳定的结直肠癌（microsatellite-stable ,MSS, CRC）无效，但是大部分结直肠癌为MSS型，因此针对此类患者亟需一种有效的治疗策略。

在人结直肠癌中，癌基因KRAS的突变会出现在大约35%-50%的患者中。Kras突变的存在与恶性肿瘤的入侵性和可转移性息息相关。Kras在正常情况能够抑制癌症的发生，但是在突变后，会处于持续活化的状态，进而引发恶性肿瘤。为了对结直肠癌进行更好的研究，2017年，德克萨斯大学安德森癌症中心Ronald A. DePinho研究组建立了一个小鼠的结直肠癌模型【2】。通过此小鼠模型（图 1），可以明显的观察到肉眼可见的肿瘤以及肿瘤转移后引发的病灶。

图 1 结直肠癌小鼠模型中肿瘤产生以及转移到肝脏后肉眼可见的肿瘤【2】。

利用此小鼠模型，2019年3月21日Ronald A. DePinho与Y. Alan Wang研究组在Cancer Cell发表了文章KRAS-IRF2 Axis Drives Immune Suppression and Immune Therapy Resistance in Colorectal Cancer，发现癌基因KRAS突变后可通过IRF2-CXCL3-CXCR2通路能够促进免疫抑制。

作者首先对于KRAS突变后的肿瘤细胞种类进行分析，发现KRAS突变基因表达量与髓源抑制细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）的数量成正相关，并且会降低T-cell的细胞浸润性。总的来说，KRAS的突变会促进产生一种免疫抑制的微环境。随后作者们通过RNA-seq实验发现，KRAS突变抑制了结直肠癌细胞对于干扰素的响应，对IFN-γ和IFN-α的响应是KRAS突变基因表达影响最为明显的特征。为了找出KRAS突变与IFN之间的调节机制，作者通过对于一些与KRAS突变与IFN响应的一些核心基因进行计算分析，建立了一个Venn图（图 2）。由这些数据集合找到的唯一的因子即是IRF2(Interferon regulatory factor 2), IRF2缺失与KRAS突变相互排斥。IRF2是一种转录因子，与IFN刺激的响应元件、IFN共识序列和IRF元件结合。

图 2 与KRAS突变以及IFN信号相关的核心基因的Venn图分析发现IRF2是KRAS突变抑制免疫反应的重要下游靶标因子。

通过对于小鼠肿瘤组织的分析，发现在KRAS突变基因高表达的区域，IRF2表达水平很低，但是在KRAS突变基因表达水平比较低的区域，IRF2表达水平却很高（图3）。因此，这给了作者们一个提示，也就是说IRF2是对KRAS突变引起的免疫抑制具有调节作用。

图 3 在同一小鼠肿瘤中， KRAS*与IRF2的免疫组化染色。可以发现IRF2表达与KRAS突变基因表达相斥。

通过ChIP-seq，作者发现IRF2结合在Cxcl3基因的启动子区域，CXCR2的同源受体与CXCL3通过肿瘤分泌配体的相互作用，对MDSC从骨髓向肿瘤的迁移至关重要。过表达IRF2或者是加入CXCR2的抑制剂SX-682可以明显的降低髓源抑制细胞以及增加T细胞的浸润性。因此，CXCL3-CXCR2在髓源抑制细胞招募到表达KRAS突变的结直肠癌细胞微环境中发挥着重要作用，抑制CXCL3-CXCR2会抑制影响肿瘤的生长和进展，该策略给了随后的对于肿瘤治疗的可能方案提供了一个很好的思路。作者们通过建立不同的稳定表达KRAS突变或者是KRAS突变与IRF2共同表达的细胞系，并对该两种细胞系进行不同的处理，发现IRF2过表达或CXCR2抑制剂的加入会增加KRAS突变肿瘤细胞对anti-PD -1治疗的敏感性。因此，作者认为，单一的anti-PD-1的治疗方案可以通过联用CXCR2的抑制剂来增加其抑制癌症细胞的生长，从而得到更好的治疗效果。

图 4 KRAS-IRF2与免疫抑制示意图。

总的来说，KRAS突变会抑制IRF2的表达，从而抑制CXCL3-CXCR2轴，进而使髓源抑制细胞增多，从而抑制免疫反应和T细胞的浸润性。髓源抑制细胞作为癌症免疫反应的主要调节因素，靶向阻断髓源抑制细胞被招募进入结直肠癌细胞可能会是非常重要的治疗思路。已有研究证明CXCR2抑制剂在小鼠中对前列腺癌能发挥有效的提高免疫治疗的效果的作用。因此，作者建议可以将CXCR2抑制剂与免疫检验点阻断疗法相结合，用于治疗结直肠癌患者，从而提高ICB治疗效率。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.02.008

制版人：珂

1. Arnold, M. et al. Global patterns and trends in colorectal cancer incidence and mortality. Gut 66, 683-691, doi:10.1136/gutjnl-2015-310912 (2017).

2. Boutin, A. T. et al. Oncogenic Kras drives invasion and maintains metastases in colorectal cancer. Genes & development 31, 370-382, doi:10.1101/gad.293449.116 (2017).

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