胰岛素抵抗患者的临床诊治

► 李全民

撰写 | 江苏省苏州大学医学院 谢建军 中国人民解放军火箭军特色医学中心内分泌科 李全民

与胰岛素抵抗相关的代谢性疾病包括T2DM、肥胖症、非酒精性脂肪肝、血脂异常、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征等。由于多种代谢异常可在独立个体中聚集出现，也被称为代谢综合征。胰岛素抵抗的流行病学评估通常根据代谢综合征患病率进行衡量。美国国家胆固醇教育计划调查数据提出的标准表明，20岁以上的美国成年人有24%左右受到胰岛素抵抗的影响。临床研究发现，约25%的正常人群存在胰岛素抵抗，2型糖尿病患者胰岛素抵抗的发生率为85%左右。由于我国糖尿病人口居于世界首位，成人糖尿病患病率达12.8%，糖尿病患者的总人数已达1.298亿，绝大多数为T2DM。因此，具有胰岛素抵抗人群的基数非常大。

胰岛素抵抗的病因主要为遗传性因素和环境性因素。遗传性因素多由于多基因突变或多基因突变协同导致胰岛素抵抗，也称为原发性胰岛素抵抗，包括胰岛素结构异常、体内存在胰岛素抗体、胰岛素受体或受体后基因突变等。环境性因素也称为获得性胰岛素抵抗，包括：肥胖、高糖毒性作用、脂毒性、高钠盐摄入、衰老、活动量较少、营养失衡、妊娠、使用特殊药物等。在特殊的疾病状态下，也可出现胰岛素抵抗，如肿瘤坏死因子α活性增强可以促进脂肪分解引起血浆游离脂肪酸水平增高，抑制肌肉组织胰岛素受体酪氨酸激酶的活性，导致胰岛素抵抗和高胰岛素血症。瘦素对胰岛素的合成、分泌具有负反馈调节作用，瘦素抵抗可引起胰岛素敏感性下降和胰岛素抵抗。脂联素是一种胰岛素增敏激素，可以促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化，加强胰岛素的抑制糖原异生和肝糖原生成作用，脂联素水平降低或活性减弱可促进胰岛素抵抗的出现。

胰岛素抵抗患者多无特殊临床症状。由于其普遍存在于多种代谢相关性疾病中，胰岛素抵抗患者常常合并肥胖、血脂紊乱、T2DM、非酒精性脂肪肝、动脉粥样硬化、多囊卵巢综合征等疾病。临床可表现为相关疾病的症状体征。典型的胰岛素抵抗患者可能出现皮肤改变或餐前低血糖等。黑棘皮症是胰岛素抵抗的特征性皮肤损害，表现为腋窝、大腿内侧、腘窝等部位及颈部皮肤的天鹅绒样乳头瘤样增生、黑色素沉着和过度角化。部分胰岛素抵抗患者若未按时进餐，可能出现餐前低血糖症状，如心慌、手抖、出冷汗或极度饥饿感等。

用于胰岛素抵抗的检测方法众多，胰岛素敏感性检测标准化问题仍是临床应用上期待解决的问题。选择合适的检测技术，需在临床和实验条件下评估其适用范围和局限性。

1.高胰岛素正葡萄糖钳夹技术

高胰岛素正葡萄糖钳夹技术是评价胰岛素抵抗的金标准，通过测定胰岛素介导的葡萄糖代谢率来评估胰岛素抵抗的严重程度，属于直接检测胰岛素敏感性的方法。该技术试验结果稳定、可重复性好，评价胰岛素敏感性优于其他的方法，是糖尿病新药临床试验的必备技术。但该试验需要特殊设备和熟练技术人员，过程复杂、繁琐，只适用于科研。高胰岛素正葡萄糖钳夹技术测定的是机体对外源性胰岛素的敏感性，而非内源性胰岛素，存在生物效价的问题。

2.胰岛素抵抗指数和β细胞功能指数

胰岛素抵抗指数和β细胞功能指数均为空腹状态下间接检测胰岛素敏感性的方法。过夜空腹后测定空腹胰岛素水平和空腹血糖水平，根据相关公式计算出相应指数。胰岛素抵抗指数操作简便，价格便宜，适用面广，兼顾科研与临床应用，适用于临床一般人群的胰岛素抵抗评估。但胰岛素抵抗指数不能真正反映胰岛β细胞分泌胰岛素的动态过程，难以准确区分肝脏和外周组织的胰岛素作用下降。另外，高糖毒性可明显抑制胰岛β细胞功能，使用胰岛素增敏剂、胰岛素促泌剂、胰岛素时可干扰胰岛素抵抗的真实水平，分析时应予注意。

3.胰岛素及C肽释放试验

胰岛素及C肽释放试验是利用口服葡萄糖对胰岛β细胞进行糖负荷刺激，检测血糖及胰岛素释放水平，用于评价个体胰岛素敏感性及β细胞分泌功能的方法。此方法适用于使用外源性胰岛素的患者评估胰岛β细胞的储备功能。胰岛素及C肽释放试验简便易行，临床应用广泛。但不适用于有消化道疾病患者。另外，仅用胰岛素分泌水平描述β细胞功能和胰岛素抵抗，不能完全反映糖尿病的发展进程。

4.其他方法

胰岛素抑制试验、同位素示踪技术、恒定速率输注葡萄糖模型法等胰岛素抵抗检测方法可根据临床和实验要求选择应用。

胰岛素抵抗与多种代谢性疾病相关联，包括T2DM、高血压、高尿酸血症、肥胖、非酒精性脂肪肝、血脂异常、心脑血管疾病、多囊卵巢综合征等。应在治疗原发病的基础上，对存在的胰岛素抵抗采用综合的个体化防治措施。

1.强化生活方式

生活方式干预是治疗胰岛素抵抗的基石，包括保持理想的体重、适当运动、改变饮食结构、控制总热量摄入、戒烟限酒等。强化生活方式干预是预防成年高危人群发展为T2DM的有效措施。饮食干预推荐低钠、低升糖指数碳水化合物和低脂饮食的摄入。每周150分钟的有氧运动，可改善肌肉组织的热量消耗和胰岛素敏感性。BMI每降低7％，可使T2DM的发病风险降低58％。中国大庆研究表明，生活方式干预6年，可使以后14年的T2DM累计发生风险下降43%。

2.使用具有改善胰岛素抵抗的药物

在生活方式干预的基础上，如胰岛素抵抗持续存在、有与胰岛素抵抗相关的代谢性疾病、有出现心脑血管疾病及心血管事件的风险，对患者充分评估效益/风险比和效益/费用比后，可以选择药物进行干预。（1）二甲双胍：是T2DM的一线治疗药物，并批准用于多囊卵巢综合征。二甲双胍和生活方式干预相结合是改善胰岛素敏感性的有效手段，兼具成本效益。（2）胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide，GLP）-1受体激动剂：GLP-1受体激动剂刺激胰腺中的GLP-1受体，从而增加胰岛素释放并抑制胰高血糖素分泌。GLP-1受体激动剂具有显著降糖、降低体重、降低甘油三酯等作用，可改善胰岛素抵抗。（3）噻唑烷二酮类：通过增加肌肉和脂肪组织中胰岛素敏感性，降低肝葡萄糖输出，以改善胰岛素敏感性。（4）钠-葡萄糖共转运蛋白（sodium-dependent glucose transporters，SGLT）-2抑制剂：SGLT-2抑制剂可增加尿葡萄糖的排泄，降低血浆葡萄糖水平和外源胰岛素需求。SGLT-2抑制剂的使用也与体重减轻有关，有助于改善胰岛素抵抗。

3.代谢手术治疗

对于强化生活方式及药物干预后，患者肥胖与T2DM不能很好控制、BMI超标、存在严重的胰岛素抵抗时，经综合评估后，谨慎选择代谢手术治疗。与强化生活方式干预和药物治疗相比，代谢手术能更有效地减轻体重和改善血糖、血脂、血压等指标，显著降低糖尿病大血管及微血管并发症的发生风险，明显改善肥胖相关疾病，改善胰岛素抵抗。代谢手术治疗的适应证为：BMI≥27.5 kg/m²，有或无合并症的T2DM。若存在其他心血管风险因素时，应慎重选择代谢手术。手术方式包括：袖状胃切除术、胃旁路术、可调节胃束带术等。代谢手术有一定的短期和长期风险，在我国人群中的长期有效性和安全性尚有待评估。

编辑：左舒颖

排版：郑梦莹

《中华医学信息导报》2020年15期第19版