黄湧/陈杰安课题组发展基于“卡宾等价体”的不对称硫叶立德[2,3]-重排

科技工作者之家 2020-08-25

来源:X一MOL资讯

含硫手性中心在生物活性分子及药物骨架中至关重要,目前所有FDA批准的药物中,约有20%是有机含硫化合物,2012年最畅销的10种药物均至少含有1个硫原子。在有机合成方法学中,硫叶立德的重排反应可高效构建两根新的化学键,因而逐渐成为领域内的研究热点。硫叶立德[2,3]-重排主要有两种策略,一是锍盐的去质子化,另一是亲电金属卡宾与亲核硫试剂反应。在近二十年中,后者一直是研究的侧重点,这得益于其有可能发展为催化的转化历程,但该策略一定程度上受制于卡宾前体化合物,目前酯基、酮羰基稳定的重氮化合物有广泛的应用研究,而醛基稳定的重氮化合物因易爆属性而致使相关研究甚少。这便使得醛类化合物α-位点的卡宾属性研究,及高效的串联双官能团化修饰,仍具较大挑战性。
黄湧/陈杰安课题组致力于发展“卡宾等价体”反应策略,于2015年设想α-碘代亚胺可作为“Donor-Accepter卡宾等价体”,并以此介导相关手性片段的高效合成。基于这一思路,课题组发展了经由α-碘代亚胺的首个不对称[2+1]环化反应,成功实现[3.1.0]桥环化合物的不对称构建(Nat. Commun., 2015, 6, 10041)。近日,研究团队进一步拓展卡宾等价体的应用,填补金属卡宾物种在硫叶立德不对称重排环化反应中的空白,设计经由α-碘代亚胺的锍烯胺中间体(sulfonium enamine),发展了“胺+磷酸”协同催化的硫叶立德重排,高效构建一系列手性硫环衍生物,成果在线发表于《德国应用化学》(Angew. Chem. Int. Ed.)。

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“卡宾等价体”的不对称硫叶立德重排
通过催化体系反应变量的系统研究,研究小组发现单一的手性胺催化剂,如Macmillan催化剂、Jørgensen催化剂并无法实现反应的对映选择性控制,单一的手性磷酸亦无法有效控制重排历程的对映选择性。当以环己二胺与磷酸作为协同催化体系,间硝基苯甲酸或三氟乙酸作为添加剂,可以顺利实现硫叶立德重排反应的对映选择性。进一步研究表明,手性二胺的两个氮原子均发挥至关重要的作用。

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硫叶立德不对称重排的条件筛选
基于优化的反应条件,研究小组对催化机制的普适性进行考察。烯丙基上各个位点的取代官能团均可较好兼容,获得相应的对映选择性重排产物;需要指出的是,该方法对于α-取代醛可很好地导向目标重排产物,但无法实现其对映选择性;反应可兼容δ-位点的取代基,可顺利获得对应的手性产物;该方法还可兼容炔基和联烯底物,可构建含联烯和双烯的手性含硫化合物。

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硫叶立德不对称重排反应的底物普适性
此外,研究小组对反应的机制进行阐释:首先,分离了可能的反应中间体,α-碘代醛,并使用消旋的α-碘代醛为底物,在标准条件下可以90% ee值获得目标重排产物,说明手性胺和磷酸的协同催化体系可以很好地识别反应中间体,实现高效的面选择性控制,导向最后的不对称重排产物。进一步控制实验表明,产物的手性主要由手性胺催化剂控制,而手性磷酸更多的是增加反应中间体“sulfonium intermediate”的位阻。

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以上工作由香港科技大学黄湧教授/深圳湾实验室陈杰安研究员共同指导,由博士后黎黎、北京大学深圳研究生院博士研究生陈保利共同完成,依托于省部共建肿瘤化学基因组学国家重点实验室,得到了国家自然科学基金委员会、广东省自然科学基金委员会、深圳市科技创新委员会的资助。(文字:陈杰安/黎黎)

来源:X-molNews X一MOL资讯

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