1、一种新的RIT 1突变导致Noonan综合征相关性心肌肥厚恶化

努南综合征(Noonan syndrome，NS)是一种常染色体显性遗传疾病，主要表现为面部特征异常、身材矮小、先天性心脏病、出血、代谢和内分泌异常等问题。据估计，每1000至2500名活产婴儿中就有1人受到各种疾病的影响。多基因表型分析显示，许多基因突变(PTPN 11、SOS 1、RAF 1、KRAS、BRAF、NRAS、MAP2K1、RIT 1、SOS 2、LZTR1和A2ML1)导致NS，主要涉及RAS-MAPK通路的过度激活，导致多种发育障碍。积累NS的遗传病因学和病理生理学知识，可促进个体化疾病的管理和专门药物遗传治疗的发展。

RAS-MAPK通路是参与生理过程的最具特征和最复杂的途径之一。这一途径是通过细胞外配体与跨膜受体的结合而启动的。这允许一个小的G蛋白(RAS)激活MAPK(如MAP3K，MAP2K，ERK)信号级联，调控转录因子和随后的基因改变。这种信号通路将信号从细胞外环境传递到细胞核，在细胞核中，对细胞增殖和分化、代谢谱改变和细胞存活等众多生物学过程都很重要的基因的表达可以受到调节。当该通路中的基因发生突变时，正常的信号转导就会中断，从而导致肿瘤、心脏异常和代谢紊乱。

在先前的文章中，Takahara和他的同事描述了RIT 1基因的一个新突变(A57G)，它破坏了RAS-MAPK信号转导通路，并导致NS及其相关肥厚性心肌病(HCM)。这一组在小鼠模型中成功地产生了一个功能增益的RIT 1突变体(RIT1A57G/)，该突变体可以部分重述NS的表型。值得注意的是，这种突变株容易发生肾上腺素刺激的心肌肥大，部分通过AKT介导的信号传导.这一发现为RIT 1突变的NS患者提供了一种新的病理机制，并为NS相关心肌肥大的治疗提供了新的选择。

2、肝脏脂代谢中的天然免疫调节网络

异位脂质代谢导致多种肝脏疾病，包括单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。非酒精性脂肪肝(NAFLD)在世界范围内流行，与肥胖、2型糖尿病(T2D)和代谢综合征(Mets)的流行同时发生。NAFLD患者有较高的风险过早心血管和/或肝相关死亡。目前，在世界各地，一般人口中有23-29%的人受到NAFLD的影响.这一比例在患有T2D的人(60-70%)和病态肥胖者(75-92%)中甚至高于一般人群。目前，通过改善营养和锻炼来改变生活方式是NAFLD的主要治疗方法。不幸的是，到目前为止还没有FDA批准的有效的NAFLD治疗方法.因此，对NAFLD病理生理学的深入研究提供了潜在的新的治疗方案。

越来越多的证据表明，肝脏不仅是一个代谢器官，也是一个先天免疫器官。许多类型的先天免疫细胞(Kuffer细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和固有淋巴样细胞)和适应性免疫细胞(T细胞和B细胞)在肝脏和肝脏的生理和病理功能中得到丰富。天然免疫细胞衍生的天然免疫激活除了对非特异性宿主防御外，还在NAFLD肝代谢紊乱中起重要作用。在代谢紊乱中，代谢物的持续产生激活了天然免疫信号，导致过度的炎性细胞因子释放，从而进一步促进肝脏脂肪变性，甚至发展为纤维化。考虑到先天免疫信号在NAFLD进展中的重要驱动力，迫切需要深入认识其在NALFD发展中的作用。

在这里，本文就天然免疫信号分子在维持脂质代谢稳态方面的调节作用进行综述，这些发现可以指导非酒精性脂肪肝(NAFLD)潜在治疗方法的发展。

原文链接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30904604

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30891617

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