它，可能是早期记忆障碍向神经退行性变转变的主要驱动力

阿尔茨海默病(AD)从单纯的认知障碍开始，逐渐发展为特定脑回路的退化。尽管引发AD的许多因素已经得到了广泛的研究，但从认知缺陷到神经功能丧失转变的机制仍然未知。

近日，多研究中心联合在期刊Acta Neuropathologica上提出DPP6和Kv4.2在神经退行性痴呆中对神经元兴奋性功能障碍的作用。

图片来源：图行天下

2018年，在Neuron上发表了一篇Alzheimer’s disease: from fring instability to homeostasis network collapse文章，提出一个进化上保守的、集成的稳态网络(IHN)概念，它使中枢神经回路的功能稳定，并防止神经退化。

在AD早期，放电不稳定和突触可塑性受损会引发一个恶性循环，导致整个IHN的失调。根据这一假说，IHN崩溃是早期记忆障碍向神经退行性变转变的主要驱动力。为AD和其他神经退行性疾病提供新的概念方法。

近日，多研究中心联合在期刊Acta Neuropathologica上提出DPP6和Kv4.2在神经退行性痴呆中对神经元兴奋性功能障碍的作用。研究使用Oxford Nanopore的高通量测序平台PromethION，主要针对具有常染色体显性遗传史的早发性AD患者家族进行了全基因组测序（WGS）。

研究发现在连接的7q36位点上检测到4Mb干扰DPP6序列的倒置。DPP6是在脑中表达的单通道Ⅱ型跨膜蛋白，其与钾通道KV4.2形成多聚体复合物，调节脑中电压依赖性门控特性。KV4.2在大脑中的表达在神经元兴奋性中起关键作用。

为了更好地了解DPP6对神经退行性脑病的遗传影响，作者对DPP6编码外显子进行了大规模的并行基因重测序，并在558例早发型阿尔茨海默病(EOAD)和614例额颞叶型失智症(FTD)患者中寻找罕见的蛋白突变，在AD组和FTD组中发现了DPP6罕见变异的显著相关性。

针对DPP6，作者对三名携带DPP6错义变体患者的冷冻尸检大脑进行了进一步研究，发现与DPP6结合的钾离子通道Kv4.2蛋白水平明显降低。

进一步，在构建的DPP6基因敲除小鼠中发现DPP6缺失影响了年轻DPP6-KO小鼠学习记忆障碍。并且在抗DPPX综合征患者中有发现记忆缺陷和神经元兴奋性亢进，当DPP6表达水平升高时，这些现象得到改善。

这个研究从基因组学、遗传学的角度支持了DPP6和Kv4.2在神经退行性脑疾病中的作用，提示IHN崩溃可能是早期记忆障碍向神经退行性变转变的主要驱动力，为今后对神经退行性脑疾病的研究提供了新的思路。

参考文献：

1.Loss of DPP6 in neurodegenerative dementia: a genetic player in the dysfunction of neuronal excitability

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30874922

2.Alzheimer’s disease: from fring instability to homeostasis network collapse

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29301104/

作者信息

 作者：Maggie （brainnews创作团队成员）