北大游富平组发表封面文章揭示HIP2K在I型干扰素抗病毒感染中的功能
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期刊封面
一型干扰素在抗病毒以及调节免疫平衡的过程中发挥着关键作用，精细控制干扰素对维持免疫稳态至关重要。机体干扰素分泌不足会引起病毒等病原微生物的反复感染；干扰素分泌过量会造成多种自身免疫性疾病。因此干扰素的表达水平收到了的严密的调控。而基因表达的调控超过80%是在转录水平发生调节。
IRF3和IRF7是已知的最重要的一型干扰素转录因子。然而研究发现在IRF3和IRF7双敲除的巨噬细胞和树突状细胞中，在西尼罗河病毒感染的情况下，依然有相当量的诱导产生。提示有其他重要的转录因子和调节机制参与了IFNβ的表达调控【1】。北京大学系统生物医学研究所游富平课题组在前期工作中发现ELF4很可能参与了IFNβ的调节，而病毒感染如何调节ELF4的活性还不清楚【2】。
HIPK2是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，其最被人熟知的作用是活化抑癌基因p53。而在病毒感染的研究中，发现HIPK2的表达能够被病毒所诱导，提示其在抗病毒反应中发挥着作用。
2019年3月19日，游富平课题组与耶鲁大学医学院感染学系Erol Fikrig教授合作在Science Signaling上发表题为HIPK2 is necessary for type I interferon-mediated antiviral immunity的封面文章，阐明了HIPK2在机体产生I型干扰素抗RNA病毒感染中的关键作用。
研究者敲除HIPK2后，发现巨噬细胞对水泡口炎病毒诱导产生的I型干扰素水平显著降低，杂合子HIPK2敲除小鼠对于致死性剂量的水泡口炎病毒感染更加敏感。进一步的机制研究发现，水泡口炎病毒感染后，活性的Caspase6酶切割HIPK2，释放出HIPK2的N-末端片段并转移入细胞核，HIPK2入核片段与ELF4 蛋白结合并促使ELF4的第369位丝氨酸发生磷酸化，ELF4与IRF3、IRF7共同启动I型干扰素的转录，发挥抗RNA病毒作用（下图）。
HIPK2的抗病毒作用机制
值得一提的是，Science Signaling同期发表“Focus”评论文章Regulation of type 1 interferon: It’s HIP to be K2，专门对本项研究进行了评述（图2）。文章指出同样具有酶活性的HIPK2和Caspase6很有可能作为多种自身免疫性疾病的治疗靶点，通过没活性调节干扰一型干扰素的表达来治疗相关疾病【3】。
图2. Science signaling 同期评论文章
据悉，该文章的通讯作者为北京大学系统生物医学研究所游富平研究员和耶鲁大学医学院感染学系主任Erol Fikrig教授。北京大学博研究生操丽丽和暨南大学杨光教授为并列第一作者。
温馨提示：
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原文链接：
http://stke.sciencemag.org/content/12/573/eaau4604
制版人：珂
参考文献
1. Induction of IFN-beta and the innate antiviral response in myeloid cells occurs through an IPS-1-dependent signal that does not require IRF-3 and IRF-7. Daffis S, Suthar MS, Szretter KJ, Gale M Jr, Diamond MS. PLoS Pathog. 2009 Oct;5(10): e1000607.
2. ELF4 is critical for induction of type I interferon and the host antiviral response.You F, Wang P, Yang L, Yang G, Zhao YO, Qian F, Walker W, Sutton R, Montgomery R, Lin R, Iwasaki A, Fikrig E. Nat Immunol. 2013 Dec;14(12):1237-46
3. Regulation of type I interferon: It's HIP to be K2. Best SM, Ponia SS. Sci Signal. 2019 Mar 19;12(573).
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