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柳叶刀子刊:“好胆固醇”越多越好?观念要变了!

科界 03月29日


40年来,相较于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)对心血管风险的影响,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)都被视为“好胆固醇”。然而,这一观点在近年来受到了挑战。

尝试通过升高HDL-C来改善心血管结局的一些试验并没有取得成功。甚至有报告显示,HDL-C过高可能会增加死亡率。在糖尿病领域,HDL-C的管理也是一大挑战。

针对悖论,来自澳大利亚贝克心脏与糖尿病研究所的专家们在《The Lancet Diabetes & Endocrinology》发表了对HDL-C的探讨。

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图片来源:《The Lancet Diabetes & Endocrinology》官网

高密度脂蛋白和“好胆固醇”的区别

高密度脂蛋白(HDL)是一组异质颗粒,这些颗粒的大小、脂质和蛋白质组成都不同。

在血液循环过程中,HDL含有数百种不同的脂质,但临床测量的HDL-C只反映了其中的胆固醇物质。

“好胆固醇”的说法是怎么来的?

1966年,美国科学家Gofman博士提出HDL质量与动脉粥样硬化的关联,随后英国科学家Miller提出假说,“血浆HDL的减少可能会影响胆固醇从动脉壁的正常清除,从而加速动脉粥样硬化的发展”。但由于检测技术的局限,人们将HDL-C作为HDL的替代测量值并沿用至今。

但影响心血管疾病的发病机制的,究竟是HDL-C浓度本身,还是HDL的其他特点,如颗粒数量大小,或HDL中的其他脂质和蛋白质等,并不十分清楚。

随着HDL-C这一指标在临床应用越来越普遍,公众对“好胆固醇”的说法广泛认可,人们逐渐倾向于认为HDL-C浓度与心血管风险降低有关。

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图片来源:123RF

胆固醇的动态运输:蛋白质“列车”和脂质“乘客”

要理解“好胆固醇”假说的挑战,就要回到高密度脂蛋白和“好胆固醇”的区别的区别。对于HDL对脂质的动态代谢而言,HDL-C是一个静态、不完美的临床指标。

HDL的蛋白质成分主要是载脂蛋白A1。如果将其比作一辆列车,在血液循环的过程中,会有数百种不同的脂质作为“乘客”上车,在外围组织的各个站点(如细胞、其他脂蛋白)也不断有“乘客”下车。

也就是说,HDL“列车”上的脂质“乘客”是不断变化的。这些“乘客”中,胆固醇比例很高,但并没有超过半数(约10%游离胆固醇和35%胆固醇酯)。

而肝脏就像一个“中央车站”,在这里,大多脂质“乘客”会下车并进行代谢。HDL可以重新发车去载新的“乘客”。同时,肝脏也是的HDL合成中心。

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▲脂质运输系统示意图,蓝车为HDL,黄车为LDL,所谓的“好胆固醇”和其他脂质都是这些“列车”上的“乘客”(图片来源:参考资料[1])

在这个系统中,最重要的功能就是对胆固醇的反向转运,也就是HDL会不断将胆固醇从外周组织运输到肝脏,这可能有助于逆转胆固醇在动脉外周积聚,后者会导致动脉粥样硬化。此外,HDL颗粒还与很多其他动脉粥样硬化保护功能相关,包括抗氧化、抗血栓形成、抗炎、代谢和血管舒张功能等。

不难理解, HDL-C这个指标,相当于只是在某个时间点,HDL“列车”上的胆固醇“乘客”总量。人们通过HDL-C来代替评估HDL对胆固醇的转运以及其他可能有益心血管的活动。

HDL-C水平高 ≠ 胆固醇被顺利代谢

虽然较高的HDL-C浓度通常表明人体系统正在运输和排泄更多胆固醇,但情况未必总是如此。车上乘客多,不等于运输效率高——可能车开得很慢,或者乘客在中央车站压根没法下车,而是困在车上了。在这些情况下,HDL-C浓度高并不能代表HDL有助于降低心血管风险。

另外,由于HDL颗粒和外周细胞之间的胆固醇交换是双向的,载满胆固醇的HDL也可能反而将胆固醇又带去了外周细胞。

事实上,也有研究表明,HDL-C水平非常高的个体,动脉粥样硬化的发病率和死亡率可能会升高。

这也潜在解释了一些CETP抑制剂为什么无效,CETP抑制剂通过抑制胆固醇向其他脂蛋白的转移来提高HDL-C水平,但外周细胞中胆固醇的净清除率可能并没有增加。

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▲CETP抑制剂的作用机制:阻止胆固醇从HDL“列车”离开。(图片来源:参考资料[1])

2型糖尿病和HDL

由于HDL和葡萄糖代谢之间复杂的相互作用,在2型糖尿病中,HDL-C指标和心血管风险的关联更加复杂。

2型糖尿病患者体内,由于肝脏胰岛素抵抗,极低密度脂蛋白(VLDL)“列车”上的甘油三酯会增加,而甘油三酯在移动到HDL的过程中,会把原本HDL中的胆固醇都“挤下车”,从而降低了HDL-C浓度。而且,富含甘油三酯的HDL“列车”在系统中很容易被清除,会进一步导致HDL数量也减少。

2型糖尿病会诱导HDL功能障碍。近一半2型糖尿病患者的HDL-C水平偏低,而2型糖尿病患者的心血管风险是非2型糖尿病患者的两倍以上。同时,HDL浓度过低和功能失调也可能影响骨骼肌葡萄糖摄取和胰岛素分泌,进一步损害患者的糖代谢功能。

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▲2型糖尿病患者体内,甘油三酯会把胆固醇“挤”下HDL,HDL功能受损也会反过来影响血糖代谢(图片来源:参考资料[1])

那么,测量HDL有意义吗?

静态测量“乘客”(HDL-C)或“列车”(HDL)都不能完全代表HDL-C代谢系统。

随着人们对HDL颗粒组成和功能了解的不断深入,以及脂质组学和蛋白质组学的发展,现在已经能够测量HDL中的数百种脂质和超过90种蛋白质。

比起HDL-C,现在人们更关注HDL转运并促进胆固醇代谢功能对心血管疾病风险的影响。但从临床应用的角度,直接将HDL作为指标并不十分合适,在胆固醇以外,HDL中其他可能预防动脉粥样硬化的活性成分或许更值得关注。

小结

作者提出,虽然不完美,目前HDL-C以及LDL-C、甘油三酯等都仍然是评估心血管风险的重要组成部分。但随着我们对HDL的生理学理解,单纯将HDL-C视为“好胆固醇”似乎有些过时了,“好胆固醇”越多越好的教条也应当被打破。

更重要的是,应当避免过度根据HDL-C来判断预后,也不推崇通过药物或其他疗法来提高HDL-C浓度。预防心血管疾病,多方面风险因素的调整更为重要,尤其是对于2型糖尿病患者,HDL-C指标远不能代表他们的心血管风险。

参考资料:

[1] Angie S Xiang, et al., (2019). Rethinking good cholesterol: a clinicians' guide to understanding HDL. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30003-8


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