柳叶刀子刊：“好胆固醇”越多越好？观念要变了！

40年来，相较于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）对心血管风险的影响，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）都被视为“好胆固醇”。然而，这一观点在近年来受到了挑战。

尝试通过升高HDL-C来改善心血管结局的一些试验并没有取得成功。甚至有报告显示，HDL-C过高可能会增加死亡率。在糖尿病领域，HDL-C的管理也是一大挑战。

针对悖论，来自澳大利亚贝克心脏与糖尿病研究所的专家们在《The Lancet Diabetes & Endocrinology》发表了对HDL-C的探讨。

图片来源：《The Lancet Diabetes & Endocrinology》官网

高密度脂蛋白和“好胆固醇”的区别

高密度脂蛋白（HDL）是一组异质颗粒，这些颗粒的大小、脂质和蛋白质组成都不同。

在血液循环过程中，HDL含有数百种不同的脂质，但临床测量的HDL-C只反映了其中的胆固醇物质。

“好胆固醇”的说法是怎么来的？

1966年，美国科学家Gofman博士提出HDL质量与动脉粥样硬化的关联，随后英国科学家Miller提出假说，“血浆HDL的减少可能会影响胆固醇从动脉壁的正常清除，从而加速动脉粥样硬化的发展”。但由于检测技术的局限，人们将HDL-C作为HDL的替代测量值并沿用至今。

但影响心血管疾病的发病机制的，究竟是HDL-C浓度本身，还是HDL的其他特点，如颗粒数量大小，或HDL中的其他脂质和蛋白质等，并不十分清楚。

随着HDL-C这一指标在临床应用越来越普遍，公众对“好胆固醇”的说法广泛认可，人们逐渐倾向于认为HDL-C浓度与心血管风险降低有关。

图片来源：123RF

胆固醇的动态运输：蛋白质“列车”和脂质“乘客”

要理解“好胆固醇”假说的挑战，就要回到高密度脂蛋白和“好胆固醇”的区别的区别。对于HDL对脂质的动态代谢而言，HDL-C是一个静态、不完美的临床指标。

HDL的蛋白质成分主要是载脂蛋白A1。如果将其比作一辆列车，在血液循环的过程中，会有数百种不同的脂质作为“乘客”上车，在外围组织的各个站点（如细胞、其他脂蛋白）也不断有“乘客”下车。

也就是说，HDL“列车”上的脂质“乘客”是不断变化的。这些“乘客”中，胆固醇比例很高，但并没有超过半数（约10%游离胆固醇和35%胆固醇酯）。

而肝脏就像一个“中央车站”，在这里，大多脂质“乘客”会下车并进行代谢。HDL可以重新发车去载新的“乘客”。同时，肝脏也是的HDL合成中心。

▲脂质运输系统示意图，蓝车为HDL，黄车为LDL，所谓的“好胆固醇”和其他脂质都是这些“列车”上的“乘客”（图片来源：参考资料[1]）

在这个系统中，最重要的功能就是对胆固醇的反向转运，也就是HDL会不断将胆固醇从外周组织运输到肝脏，这可能有助于逆转胆固醇在动脉外周积聚，后者会导致动脉粥样硬化。此外，HDL颗粒还与很多其他动脉粥样硬化保护功能相关，包括抗氧化、抗血栓形成、抗炎、代谢和血管舒张功能等。

不难理解， HDL-C这个指标，相当于只是在某个时间点，HDL“列车”上的胆固醇“乘客”总量。人们通过HDL-C来代替评估HDL对胆固醇的转运以及其他可能有益心血管的活动。

HDL-C水平高 ≠ 胆固醇被顺利代谢

虽然较高的HDL-C浓度通常表明人体系统正在运输和排泄更多胆固醇，但情况未必总是如此。车上乘客多，不等于运输效率高——可能车开得很慢，或者乘客在中央车站压根没法下车，而是困在车上了。在这些情况下，HDL-C浓度高并不能代表HDL有助于降低心血管风险。

另外，由于HDL颗粒和外周细胞之间的胆固醇交换是双向的，载满胆固醇的HDL也可能反而将胆固醇又带去了外周细胞。

事实上，也有研究表明，HDL-C水平非常高的个体，动脉粥样硬化的发病率和死亡率可能会升高。

这也潜在解释了一些CETP抑制剂为什么无效，CETP抑制剂通过抑制胆固醇向其他脂蛋白的转移来提高HDL-C水平，但外周细胞中胆固醇的净清除率可能并没有增加。

▲CETP抑制剂的作用机制：阻止胆固醇从HDL“列车”离开。（图片来源：参考资料[1]）

2型糖尿病和HDL

由于HDL和葡萄糖代谢之间复杂的相互作用，在2型糖尿病中，HDL-C指标和心血管风险的关联更加复杂。

2型糖尿病患者体内，由于肝脏胰岛素抵抗，极低密度脂蛋白（VLDL）“列车”上的甘油三酯会增加，而甘油三酯在移动到HDL的过程中，会把原本HDL中的胆固醇都“挤下车”，从而降低了HDL-C浓度。而且，富含甘油三酯的HDL“列车”在系统中很容易被清除，会进一步导致HDL数量也减少。

2型糖尿病会诱导HDL功能障碍。近一半2型糖尿病患者的HDL-C水平偏低，而2型糖尿病患者的心血管风险是非2型糖尿病患者的两倍以上。同时，HDL浓度过低和功能失调也可能影响骨骼肌葡萄糖摄取和胰岛素分泌，进一步损害患者的糖代谢功能。

▲2型糖尿病患者体内，甘油三酯会把胆固醇“挤”下HDL，HDL功能受损也会反过来影响血糖代谢（图片来源：参考资料[1]）

那么，测量HDL有意义吗？

静态测量“乘客”（HDL-C）或“列车”（HDL）都不能完全代表HDL-C代谢系统。

随着人们对HDL颗粒组成和功能了解的不断深入，以及脂质组学和蛋白质组学的发展，现在已经能够测量HDL中的数百种脂质和超过90种蛋白质。

比起HDL-C，现在人们更关注HDL转运并促进胆固醇代谢功能对心血管疾病风险的影响。但从临床应用的角度，直接将HDL作为指标并不十分合适，在胆固醇以外，HDL中其他可能预防动脉粥样硬化的活性成分或许更值得关注。

小结

作者提出，虽然不完美，目前HDL-C以及LDL-C、甘油三酯等都仍然是评估心血管风险的重要组成部分。但随着我们对HDL的生理学理解，单纯将HDL-C视为“好胆固醇”似乎有些过时了，“好胆固醇”越多越好的教条也应当被打破。

更重要的是，应当避免过度根据HDL-C来判断预后，也不推崇通过药物或其他疗法来提高HDL-C浓度。预防心血管疾病，多方面风险因素的调整更为重要，尤其是对于2型糖尿病患者，HDL-C指标远不能代表他们的心血管风险。

参考资料：

[1] Angie S Xiang, et al., (2019). Rethinking good cholesterol: a clinicians' guide to understanding HDL. The Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30003-8