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糖尿病是一类以高血糖为特征的代谢紊乱。频繁和长期存在的高血糖可导致许多微血管并发症，包括糖尿病性视网膜病变（DR），糖尿病肾病，糖尿病性神经病和糖尿病足病。已知视网膜脉管系统是响应高血糖损伤的早期和普遍的靶标。周细胞丢失是糖尿病视网膜病变的早期病理特征，一直存在于糖尿病患者和动物的视网膜中。正常的周细胞-EC串扰对于视网膜脉管系统的发育和稳态是重要的。周细胞-EC串扰异常可导致视网膜血管渗漏，闭塞和新血管形成。因此，基于周细胞-EC串扰调节的治疗干预将提供预防和预防糖尿病引起的视网膜血管损伤的方法。但是目前，在视网膜血管损伤期间定义基因表达的关键调节因子仍然是一个巨大的挑战。
2019年3月26号，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院在国际权威期刊PNAS上发表题为“Targeting pericyte–endothelial cell crosstalk by circularRNA-cPWWP2A inhibition aggravates diabetes-induced microvascular dysfunction”的文章，揭示糖尿病可以上调周细胞中cPWWP2A的表达。cPWWP2A可以通过外泌体从周细胞转移到ECs。失调的cPWWP2A导致体外的周细胞-EC串扰异常和体内视网膜血管功能障碍，表明cPWWP2A是糖尿病诱导的视网膜血管发病机制中的重要调节因子。
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为了研究circRNA在糖尿病性视网膜病变中的潜在参与，分别从瘦素受体缺陷的db / db小鼠或年龄匹配的非糖尿病对照的视网膜中分离总RNA。通过circRNA微阵列分析，发现在circBase中共有844个带有基因注释的circRNA在糖尿病视网膜和非糖尿病视网膜之间差异表达，包括433个上调的circRNA和411个下调的circRNA。研究人员随机选择20个上调的和20个下调的circRNA进行层次聚类分析，以获得circRNA谱的概述比较。糖尿病样品聚集在一起成为同一分支，而非糖尿病样品聚集在另一个分支中。
前三位上调的circRNA排名为：mmu_circ_0010536，mmu_circ_0004367和mmu_circ_0000254。然后搜索了这些circRNA的人类同源基因，只找到mmu_circ_0000254的人类同源基因，hsa_circ_0074837。人类基因组与小鼠基因组之间基因序列的相似性约为89％。 mmu_circ_0000254在随后的研究中被命名为cPWWP2A，因为其宿主基因是PWWP2A。
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circRNA表达谱分析将cPWWP2A鉴定为糖尿病视网膜病变的潜在调节因子
通过Sanger测序获得的cPWWP2A的序列与circBase中注释的cPWWP2A的序列一致。 cPWWP2A对RNase R消化具有抗性，而线性PWWP2A mRNA易于降解。 qRT-PCR测定显示，STZ诱导的糖尿病小鼠中视网膜cPWWP2A表达显着高于非糖尿病对照。在db / db小鼠（2型糖尿病模型）的视网膜中观察到类似事件，与其非糖尿病对照相比。相反，胰岛素治疗显着降低视网膜cPWWP2A表达。临床样品分析显示糖尿病患者的纤维血管膜中的cPWWP2A表达显着高于非糖尿病对照的特发性视网膜前膜。总的来说，这些结果表明cPWWP2A是糖尿病视网膜病变的潜在调节因子。
血管内皮细胞（EC）和微血管中周细胞之间的串扰对于血管稳态和重塑是至关重要的。然而，这两种细胞之间的串扰经常被糖尿病破坏，导致严重甚至致命的血管缺陷。 该研究显示糖尿病上调周细胞中的cPWWP2A表达。周细胞衍生的cPWWP2A通过与miR-579及其靶基因相互作用影响周细胞覆盖和血管完整性，包括血管生成素1 / SIRT1。因此，研究揭示了cPWWP2A介导的信号传导在视网膜微血管功能障碍中的关键作用，并且暗示了cPWWP2A的高水平表达或miR-579表达降低的潜在治疗益处。
原文链接：
https://www.pnas.org/content/early/2019/03/25/1814874116
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