闻到烤肉味才知道自己被烫伤，这个罕见突变让她自带“止痛药”

来源：科研圈

Jo Cameron 从小就没有痛觉，也从不感到焦虑。科学家发现 Jo 身上携带着新的基因突变，使得她体内的一种内源性大麻素水平达到普通人的两倍——这有点像吸了大麻的状态。这个发现将推动我们对疼痛机制的理解，帮助找到应对疼痛的新方法。

图片来源： Mark Pinder/The Guardian

撰文 戚译引

活了 71 年，Jo Cameron 从来不知道疼痛是什么感觉：她生孩子的时候没有用麻醉剂，“感觉就跟挠痒痒似的”；患上严重的关节疾病也只是感到走路不方便。而且她从来没有焦虑或恐慌的体验。

像 Jo 这样的人，大约每一百万人中才会出现不到一例。最近，研究人员对 Jo 的基因进行测序，发现了全新的关键基因突变。这将帮助我们理解疼痛与焦虑之间的关联，或许还能催生新的止痛药物。

Jo 来自号称“英国最北端城市”的因弗内斯（Inverness）。直到 65 岁，她才意识到自己的与众不同。此前，她的髋关节出现了问题，走起来一跛一跛的，但因为她一直不觉得疼，医生们也都没当回事。这种情况持续了三四年，当她最终接受 X 光检查的时候，她的髋关节损伤已经十分严重，医生赶紧给她安排手术。

接下来，医生发现她的手指已经因为关节炎弯曲变形，又为她进行了双侧大多角骨切除术（trapeziectomy）。外科医生说这种手术“疼得跟上刑一样”，病人在手术后一般会要求追加止痛药，而 Jo 仍然不喊疼。

这一切终于引起了麻醉医生 Devjit Srivastava 的注意。经过仔细询问，Jo 想起了更多不同寻常的经历：生孩子的过程“就跟挠痒似的”，她不明白为什么别人都觉得分娩很痛苦；八岁的时候她摔断了左手手腕，没有告诉任何人，几天后手臂的骨骼开始愈合，长成了一个奇怪的角度；她还经常被割伤和烫伤，但她说伤口似乎总能很快恢复。

更奇特的是，Jo 也从来没有体验过焦虑和恐慌。两年前，一辆面包车撞上了 Jo 的车，车子冲出路面，翻倒在沟渠里。年轻的面包车司机吓得全身发抖，Jo 却从车里爬出来，上前安慰他。

伦敦大学学院（UCL）的研究团队对 Jo 及其家人的 DNA 进行测序，最终将关键锁定在 FAAH 基因上。

FAAH 基因编码的酶能够分解一种内源性大麻素——花生四烯酸乙醇胺（anandamide，AEA）。顾名思义，这种物质与大麻的活性成分相似，能够给人带来放松的感受，并且与疼痛感知、情绪和记忆密切相关。

具体而言，Jo 身上携带着两个突变。一个突变会抑制 FAAH 基因的活动，它在人群中比较常见；另一个突变是一大段 DNA 的缺失。经过深入分析，科学家发现缺失的部分中有一小段属于一个新发现的假基因（pseudogene），它被命名为 FAAH-OUT。假基因是与正常基因相似、但不能编码蛋白质的 DNA 片段，曾经被认为是在基因组进化过程中形成的无功能性产物。研究团队猜测，FAAH-OUT 很可能编码了一段很长的非编码 RNA（即不产生蛋白质的 RNA），从而对 FAAH 基因起到调控作用。

这两个突变共同作用，使得 Jo 身上的 FAAH 基因彻底失活。没有了分解它的酶，Jo 体内的内源性大麻素 AEA 不断累积，在血液中的水平达到普通人群的两倍。这也解释了为什么 Jo 的焦虑水平如此之低。事实上，在压力和抑郁测试中，Jo 都得到了最低分——0 分。（不过研究团队指出，在他们接触过的其他相似病例身上并没有观察到这种焦虑感的缺失。）

大麻中包含的多种活性物质统称大麻素，它们的医疗用途是当下热门的研究方向。| 图片来源：Pixabay

研究团队认为，Jo 可能是从父亲那里遗传了这样的突变。她的父亲生前几乎从来不吃止痛药，而她的母亲和女儿都有着正常的痛觉；她的儿子也对疼痛不太敏感，经常被热饮料或食物烫伤嘴巴，但情况没有她那么极端。

这份病例报告最近发表在《英国麻醉学期刊》（British Journal of Anaesthesia）上（论文链接）。论文共同通讯作者 James Cox 表示，考虑到 Jo 一直没意识到自己和身边的人如此不同，就这样生活了六十多年，也许还有更多的病例没有被发现。

在脑科学如此发达的今天，疼痛仍然是人类最为神秘的感觉之一。科学家仍然没有找到所谓的“疼痛脑区”，因为疼痛会激活许多不同脑区的活动，包括感觉、情绪、认知、决策和脑干等。

在基础的生理层面上，除了 Jo 这个独特的病例，其他一些罕见疾病也能为我们带来启发：疼痛与其他生理功能息息相关。

痛觉不敏感或完全缺失的人大约只占人群的不到百万分之一，可能由不同的基因突变引起。这种情况大致可以分成两类：一部分人是痛觉相关神经系统出现了整体的发育异常，另一部分人相关神经系统大部分完好，但是痛觉感受器无法工作。

由于痛觉感受器无法工作引起的疾病被称为先天性痛觉缺失（congenital insensitivity to pain），根据美国国立卫生研究院（NIH）的数据，目前有文献记载的病例只有大约 20 个。这种疾病主要由 SCN9A 基因的突变引起，它编码的蛋白是 Nav1.7 钠离子通道的一个组成部分，而这种钠离子通道存在于痛觉感受器和嗅觉神经元中。所以，先天性痛觉缺失患者大多完全丧失了嗅觉。还有研究显示，那些保留了嗅觉的患者身上携带着另一个突变，他们同时还有出汗过多的症状。

由于相关神经系统异常引发的疾病要复杂一些。其中一类名为先天性无痛无汗症（congenital insensitivity to pain with anhidrosis，CIPA），也是由基因突变引起。这些患者不光完全丧失了痛觉，对温度也不敏感（包括温度感知和调节体温方面），许多人同时还有智力低下等症状。

由于体温调节能力受损，先天性无痛无汗症患者死于发烧或中暑的风险高于一般人群。| 图片来源：Pixabay

而且，疼痛不完全是一种躯体感受，它还受到情绪的影响。有实验表明，在社交中遭遇拒绝能够激活与生理疼痛十分相似的大脑活动。许多人报告，在情绪悲伤的时候疼痛感也会变得更加强烈。而 Jo 的症状揭示了疼痛和焦虑之间的关联：能够增加焦虑感的因素很可能也会加剧疼痛的感受。临床医生也发现，当伤情相似的时候，焦虑水平高的病人主观感觉更疼。

Jo 坦言，自己确实有一种逍遥自在的心态，身体也很健康，但这个基因突变确实给她带来了一些不便。痛觉首先是一种保护机制，因为没有痛觉，Jo 常常无法及时发现自己受伤了。比如被烫伤的时候，她常常首先会闻到烤肉的味道，然后才会发现哪里不对。还有许多痛觉不敏感的人和她一样患上了严重的骨骼或关节疾病，因为他们无法及时发现早期症状。

Jo 可能还无法享受畅快吃辣的感觉。辣其实是一种痛觉，但是对 Jo 来说，那不过是一阵“令人愉悦的灼热感”。在 BBC 发布的一个视频中，Jo 和丈夫、麻醉医生一同挑战苏格兰红帽椒（Scotch bonnet），这是世界上最辣的辣椒之一。吃下辣椒后，两个男人很快变得满脸通红，忍不住开始骂脏话，而 Jo 笑呵呵地看着他们。

“苏格兰红帽椒挑战”，左侧为 Jo 的丈夫 Jim，右侧为麻醉医生 Devjit Srivastava。图片来源：BBC

此外，或许是由于记忆与情绪的紧密关联，Jo 长期以来十分健忘。她常常话说到一半就忘了下文，或者忘记把钥匙放在哪里。

在止痛药滥用问题日益严重的今天，像 Jo 这样的病例对医学界有着重要的意义。此前的 FAAH 抑制药物没有通过临床实验，而这一次发现的 FAAH-OUT 为科学家指出了一个新的方向。James Cox 说：“我们能从她身上学到很多东西。一旦理解了这个新发现的基因如何运作，我们就能探索新的基因疗法，模仿她身上的基因的工作机制。有数百万人忍受着疼痛的折磨，我们非常需要新的止痛药物。像 Jo 这样的病人能让我们对痛觉系统产生全新的理解。”