罕见 | 1天同时发表4篇Cell Metabolism文章，中国学者在代谢领域取得新突破

急性髓性白血病（AML）是成人中最常见的急性白血病，预后差，复发率高，这可能是由于白血病起始细胞（LICs）的存在。累积的基因突变和骨髓（BM）微环境/生态位信号的变化对于白血病生成和对常规治疗的抗性是至关重要的。越来越多的证据表明，重编程的代谢改变可能对LIC的细胞命运很重要，包括自我更新，归巢，分化和凋亡。在白血病发生或其他癌症发展过程中，代谢变化也可以作为关键的驱动力。解开LIC的代谢和细胞命运之间的潜在联系可能为白血病治疗提供有吸引力的提示。

众所周知，即使在常氧条件下（Warburg效应），癌细胞也更喜欢利用有氧糖酵解。然而，是否所有类型的癌症干细胞采用有氧糖酵解来维持其不同的细胞命运仍然存在争议。

目前，已经提出了几种类型的白血病生态位，包括骨内膜生态位，血管生态位和化疗诱导的生态位。来自这些生态位的外在信号，如CXCR4，CXCL12和整合素，已被证明对白血病发生或药物至关重要。

尽管已经使用了几种化学试剂或染料，如MitoTracker，TMRE（四甲基罗丹明乙酯），JC-1和H2DCFDA来评估线粒体数量和膜电位或活性氧水平，但这些检测主要间接反映代谢状态。在活细胞中并不能提供与癌症干细胞的细胞命运测定相关的的代谢信息。目前，许多新开发的技术，例如代谢组分析，被认为对于检测涉及某些或所有营养代谢的潜在代谢物候选物非常有用。然而，由于有限的LIC数量，仍然难以灵敏且特异地测量LIC中的大多数代谢物。

文章总结

对于该研究，研究人员使用具有高响应性遗传编码的代谢传感器SoNar的代谢成像系统，研究人员发现富含SoNar的细胞更加偏好糖酵解，富含更多的LIC。 SoNar-high细胞主要位于缺氧骨内膜生态位并通过有效的对称分裂维持其活性。 SoNar可以指示骨内生态位中LIC代谢变化的动态。 SoNar-high的人类白血病细胞或原代样品在体外具有增强的克隆形成能力或体内白血病发生。 PDK2微调LIC的糖酵解，归巢和对称分裂。这些发现为干细胞代谢的研究提供了一个独特的角度，并可能为的癌症治疗策略提供新思路。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30690-9

多能干细胞（PSC）可以无限的自我更新并且具有分化成所有类型的体细胞的潜力。体细胞通过“Yamanaka因子”的转导被重编程为诱导多能干细胞（iPSCs），从而为再生医学和患者特异性细胞治疗提供了新的希望。早期研究观察了胚胎干细胞（ESCs）和iPSCs中的基因表达谱，并发现iPSCs和胚胎干细胞表达相同的表面标志物并且同样能够产生畸胎瘤，但它们的胚胎发育潜力不同。尽管多项研究表明多能基因转录，表观遗传修饰和细胞代谢参与调节多能性的机制，但是决定多能干细胞的多能性差异的因素在很大程度上仍然是难以捉摸的。

文章总结

线粒体是细胞器，其在多种细胞过程中起关键作用，例如代谢，细胞内钙平衡，信号传导，铁-硫簇的组装，其对氧化还原反应和细胞凋亡是重要的。细胞线粒体不能作为分离的和静态的细胞器发挥作用;相反，它们将线粒体群中的内容物（包括线粒体DNA）混合以促进同质性，在不同条件下改变其形态，通过选择性降解消除“受损”的线粒体，沿细胞骨架运输，并与其他细胞器相互作用。所有这些活动都是通过融合和裂变蛋白介导的线粒体动力学来协调的。由于线粒体融合或裂变中的缺陷与各种临床疾病相关，因此合理的假设是线粒体动力学的药理学操作可能具有治疗益处。因此，必须进一步剖析线粒体动力学通常调节iPSC或PSC的全部多能性和发育潜力的机制。

在这里，研究人员表明线粒体裂变和融合之间的平衡对于干细胞的完全多能性是至关重要的。 通过分析具有不同发育潜力的诱导多能干细胞，研究人员发现过量的线粒体分裂与胚胎发育潜能受损有关。 进一步发现线粒体动力学的破坏损害了多能干细胞的分化和胚胎发育; 最值得注意的是，显示过量线粒体分裂的多能干细胞不能通过四倍体互补产生活的后代。 在机制上，过量的线粒体裂变增加细胞溶质Ca2 +进入和CaMKII活性，导致泛素介导的β-Catenin蛋白的蛋白酶体降解。 该研究结果揭示了线粒体动力学在确定多能干细胞的完整多能性和胚胎发育潜力方面的先前未被认可的基本作用。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30684-3

代谢重编程是癌细胞适应其生物合成需要和快速增殖的广泛接受的过程。由癌症相关的代谢重编程产生的细胞内和细胞外代谢物的改变对基因表达，细胞分化和肿瘤微环境具有深远的影响，所有这些都有助于建立和维持致瘤状态。乙酰辅酶A是一种关键的代谢中间体，它不仅是多种分解代谢反应的产物，而且是脂质生物合成的前体，以支持细胞生长和增殖。另一方面，作为乙酰化反应的底物，乙酰辅酶A由于其与组蛋白乙酰化的动态关联而在表观遗传调控中起重要作用。因此，维持细胞乙酰辅酶A库对于调节各种细胞过程是必需的，包括细胞生长和有丝分裂，调节细胞死亡和自噬。

在哺乳动物细胞中，乙酰辅酶A主要通过糖酵解，脂肪酸的β-氧化和谷氨酰胺的分解代谢产生。在癌细胞中，乙酸盐也可用作替代碳源以产生乙酰-CoA。据报道，负责产生乙酰辅酶A的酶，包括三磷酸腺苷（ATP） - 柠檬酸裂解酶（ACLY），乙酰辅酶A合成酶1（ACSS1）和乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）在肿瘤中起重要作用。有趣的是，乙酰辅酶A也可以通过水解代谢。酰基辅酶A硫酯酶12（ACOT12）是人肝脏中表达的主要细胞质乙酰辅酶A硫酯酶，被认为是水解乙酰辅酶A的唯一酶。然而，它在细胞乙酰辅酶A代谢以及癌症进展中的作用仍然很大程度上未确定。

转移是癌症的重要标志，并且是癌症相关死亡的主要原因。转移是一个复杂的多步骤过程，涉及原发性肿瘤细胞的传播和内渗，循环肿瘤细胞的存活，新的微转移集落的形成，以及随后这些集落扩散到临床可检测的转移性病变中，这些病变受到复杂的内部网络的调节。

文章总结

肝癌（HCC）是全球人类癌症相关死亡的第二大原因。 HCC的预后非常糟糕，因为转移的可能性很高，即使在潜在的治愈性治疗后也是如此。因此，了解HCC转移的机制对于开发降低HCC死亡率的有效方法具有重要意义。

在该研究中，研究人员进一步确定ACOT12是HCC转移的关键参与者，发现其在乙酰辅酶A代谢和HCC转移中的关键作用，并揭示其作为预防标志物和治疗HCC转移的治疗靶标的潜在价值。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30756-3#

焦虑是一种恐惧和忧虑的感觉，在没有直接威胁的情况下会发生什么，伴随着高度唤醒和警惕性的提升。偶尔的焦虑被认为通过提高意识和快速应对可能的威胁来帮助生存。然而，与实际威胁不成比例的持续性和破坏性焦虑是病态的。焦虑症通常与人体重量变化有关;然而，疾病和体重之间的关系是复杂的。

焦虑的特征在于交感神经系统（SNS）和神经内分泌系统的激活，如出汗，心率增加和促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）和糖皮质激素水平等生理变化所揭示的。到目前为止，还没有研究报告研究焦虑升高的人或小鼠的能量平衡是如何改变的。

脑源性神经营养因子（BDNF）是一种生长因子，在神经元发育和突触可塑性中起着至关重要的作用。它的缺乏导致小鼠和人类的焦虑样行为和肥胖。遗传和药理学研究表明，在下丘脑和脑干中表达的BDNF通过抑制食物摄入和促进能量消耗来调节能量平衡。然而，BDNF调节情绪的神经基质和机制仍然知之甚少。

在这项研究中，研究人员使用Emx1Cre / +驱动程序来消除皮质，海马和杏仁核的某些部分中的Bdnf表达。由此产生的突变小鼠表现出GABAergic传播受损，高水平的焦虑样行为，交感神经活动，CRF表达和循环皮质酮。值得注意的是，由于棕色和白色脂肪组织中基础代谢率和适应性产热的增加，突变小鼠是瘦的并且对饮食诱导的肥胖（DIO）具有抗性。进一步表明，用GABAA受体FG7142的反向激动剂急性诱导焦虑，显著增加了能量消耗。这些结果表明，通过SNS激活刺激脂肪组织的适应性产热和基础代谢，并因此传递对DIO的抗性，增加焦虑发生回路中的活性增强了能量消耗。该结果还揭示了杏仁核BDNF通过调节GABA能传递来控制情绪的作用。

参考信息：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30755-1#

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