PNAS人物丨杰出的华人生物学家之哈佛大学吴皓教授

编者按：吴皓教授是杰出的华人生物学家，现任哈佛大学医学院生物化学与分子药理学系教授，美国国家科学院院士。吴皓教授在免疫与结构生物学领域做出了多项重要的贡献，主要通过x-射线晶体衍射和电子显微镜方法，解析免疫受体尤其是天然免疫受体蛋白结构，进而阐明免疫受体信号转导的分子机理。吴皓教授1982年至1985年在北京大学接受医学预科教育，1985年至1988年在北京协和医学院接受医学教育。 1988-1992年，在美国普渡大学攻读博士学位。 1992年进入哥伦比亚大学从事博士后研究工作，2012年被聘为哈佛大学医学院生物化学与分子药理学教授，并担任波士顿儿童医院高级研究员，2015年4月，当选美国国家科学院院士。近日，PNAS杂志发表了一篇关于哈佛大学吴皓教授的人物特写类文章（Profile），总结了吴教授一些成长经历和重要的学术贡献。有鉴于此，BioArt根据PNAS原文进行了编译，以飨读者！

编译丨tac.G

责编丨迦溆

随着生物大分子结构的逐步解析，研究人员对细胞生理的认知也在不断革新。

哈佛大学吴皓教授实验室主要聚焦细胞抗感染和损伤性刺激的免疫信号通路中相关分子的结构生物学研究，于2015年当选为美国国家科学院院士。这些工作首先解析结构并定义了信号小体（Signalsomes），即超分子组装中心（supramolecular organizing centers，SMOCs）【1】，填补了经典细胞器和应激后瞬时组装的分子复合体研究间的空白。吴皓教授的主要工作解释了在炎症通路中形成的SMOCs-如炎症小体（Inflammasome）等-是如何组装并发挥功能，为其药物靶向治疗提供了重要参考依据。

固有免疫中的SMOCs，引自：Nat Rev Immunol 14:821–826

北京序幕

吴皓教授生于北京，父母均为物理学家。在高中学习期间就对生物学产生了浓厚兴趣，并在高考后选择进入北京协和医学院进行临床医学学习。在北京大学进行医学预科学习期间，吴皓教授就对摄影产生了很大的兴趣，这似乎也打开了日后X射线结晶学研究的序幕。

在协和医学院期间，吴皓教授参与系统性红斑狼疮的研究，这项工作促使她考虑离开医学院而去攻读研究性的学位。在1987年的北京一场国际生物化学会议上，吴皓教授结识了普渡大学结构生物学教授Michael Rossmann，并对其研究产生浓厚兴趣（Rossmann教授是X射线结晶学的先驱，曾帮助Max Perutz解析了血红蛋白结构，该发现促成后者获得1962年诺贝尔化学奖）。X射线结晶学需要用复杂的数学和物理方法解决生物学问题，这恰恰是其吸引吴皓教授之处。

Michael Rossmann教授与吴皓教授。图片引自：https://www.bio.purdue.edu/news/articles/2013/2013-biological-sciences-distinguished-alumni-dr-hao-wu.html

随后，吴皓教授前往普渡大学在Rossmann教授指导下开始研究结晶学和病毒学。此时的结晶学仍很少有自动化的技术手段，计算机能做的也较为有限，吴皓教授同时自学了Fortran语言并开始寻求自己的方法去解决结构问题。

CD4结构

1992年，吴皓教授取得了博士学位，并加入哥伦比亚大学Wayne Hendrickson实验室做博士后研究。此时，HIV/AIDS危机开始在全球蔓延，吴皓获得资助开始解析T细胞受体CD4分子的结构。在最终的结构模型里，吴皓教授发现CD4分子在T细胞感受信号中形成二聚体，并形成更大的分子簇【2】。在回顾这项研究时，吴皓教授表示这也是自己首次接触寡聚体蛋白的研究，随后寡聚体蛋白也成为其研究的核心主题。

“在随后的十年内，我们发现细胞内的信号蛋白可以组装成为更大的寡聚体蛋白复合体。而既往我们往往将其作为错误聚集或错误折叠的蛋白而摒弃。”

固有免疫研究

1997年，吴皓教授接受了康奈尔大学终身教职。此时的吴皓教授开始关注肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF）通路，这也开启了吴皓教授在固有免疫研究的序章。

当时的主流观点认为，细胞是否存活仅取决于TNF是否对刺激和应激产生响应，而吴皓教授的工作发现这条通路下仍然可以有着不同的分支。这一部分工作解析了TRAF2 （TNF receptor-associated factor 2） 和TRADD（TNF receptor type 1-associated death domain protein）的结构，帮助明确TRAF2是如何通过调控TRADD实现对凋亡起始的“刹车”作用【3, 4】。

TNFR-TRAF2-TRADD结构示意图，引自：Cell 101:777–787

随后吴皓教授团队继续解析了其他含有Death Domain的蛋白：RAIDD (RIP-associated protein with a death domain) 和PIDD (p53-induced protein with a death domain)【5】。在这个模型中，7个RAIDD和5个PIDD与Caspase-2组成呈不对称的多蛋白寡聚体复合体-PIDDosome。而在几年后，吴皓团队又一度解析了参与Toll样受体信号通路的Myddosome【6】，发现该复合体呈现螺旋性的对称结构，类似于双螺旋。而这样的开放结构可以使其容易地继续组装结合新的亚基。

非对称的PIDDosome结构与对称性的Myddosome结构，（引自Cell 128:533–546；Nature 465:885–890）

技术革新

随着工作逐渐向大分子复合体开展，吴皓团队开始整合冷冻电镜技术进行结构解析。在这些技术的联合下，吴皓教授团队解析了坏死小体（necrosome）的结构，参与炎症性细胞死亡或者坏死性凋亡。这是一种不同于凋亡的细胞程序性死亡，坏死小体的结构生物学工作帮助更好的理解这一类细胞死亡类型。在后续工作中，吴皓教授发现坏死小体也具有β淀粉样蛋白（β-amyloid）结构【7】，而冷冻电镜的应用将这类纤维样结构精确到接近原子的精度【8】。

吴皓教授在SMOCs中的研究揭示，无论是坏死小体、炎症小体，或者其他信号小体，其结构均是由多种免疫蛋白通过互作结合，形成具有功能的复合体。

信号小体-Signalosomes

随着研究的进展，吴皓教授对细胞内蛋白相互作用有了新的理解和隐喻，她认为细胞类似于一种文明社会，它具有村庄和城市，并在其中发生大部分反应。而细胞内形成的对称性多价的结合使分子聚合在这些地方，局部完成生化反应，然后改变细胞的生理状态。吴皓教授认为，这种高层级的结构具有革命性的优点，多价相互作用使复合体内成员合作一般地完成组装，所以当不需要诱导凋亡、坏死性凋亡及焦亡时，它们之间不会过度反应。

靶向治疗

2012年，在康奈尔大学完成近20年研究后，吴皓教授转去哈佛大学波士顿儿童医院继续其研究。此时，吴皓教授已开始拓展其在免疫学中的研究，包括介导抗体多样性的功能蛋白的结构生物学研究【9】、炎症小体等信号小体在信号转导和放大中的作用【10】，以及焦亡后细胞死亡的下游事件【11】。

在最新发表的研究论文里【12】，吴皓教授开始将工作推向新的方向，试图助力肿瘤、自身免疫性疾病等多种疾病的临床治疗。吴皓教授希望其在结构生物学上的工作能够帮助寻找新的治疗靶点。

图为2018年华人生物学家协会主席吴皓教授（左三）在华人生物学家协会第十二届学术大会晚宴上与其他参会专家合影。钟伟民教授（左二）、陈列平教授（左四）、南科大校长陈十一教授（左五）、现任华人生物学家协会主席康毅滨教授（右四）、王小凡教授（右二）、李国民教授（右一）。Image credit：BioArt

1.    Kagan JC, Magupalli VG, Wu H. SMOCs: supramolecular organizing centres that control innate immunity. Nature reviews Immunology 2014;14(12):821-6.

2.    Wu H, Kwong PD, Hendrickson WA. Dimeric association and segmental variability in the structure of human CD4. Nature 1997;387(6632):527-30.

3.    Park YC, Burkitt V, Villa AR, Tong L, Wu H. Structural basis for self-association and receptor recognition of human TRAF2. Nature 1999;398(6727):533-8.

4.    Park YC, Ye H, Hsia C, Segal D, Rich RL, Liou HC, et al. A novel mechanism of TRAF signaling revealed by structural and functional analyses of the TRADD-TRAF2 interaction. Cell 2000;101(7):777-87.

5.    Park HH, Logette E, Raunser S, Cuenin S, Walz T, Tschopp J, et al. Death domain assembly mechanism revealed by crystal structure of the oligomeric PIDDosome core complex. Cell 2007;128(3):533-46.

6.    Lin SC, Lo YC, Wu H. Helical assembly in the MyD88-IRAK4-IRAK2 complex in TLR/IL-1R signalling. Nature 2010;465(7300):885-90.

7.    Li J, McQuade T, Siemer AB, Napetschnig J, Moriwaki K, Hsiao YS, et al. The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis. Cell 2012;150(2):339-50.

8.    Lu A, Magupalli VG, Ruan J, Yin Q, Atianand MK, Vos MR, et al. Unified polymerization mechanism for the assembly of ASC-dependent inflammasomes. Cell 2014;156(6):1193-206.

9.    Ru H, Chambers MG, Fu TM, Tong AB, Liao M, Wu H. Molecular Mechanism of V(D)J Recombination from Synaptic RAG1-RAG2 Complex Structures. Cell 2015;163(5):1138-52.

10.    Zhang L, Chen S, Ruan J, Wu J, Tong AB, Yin Q, et al. Cryo-EM structure of the activated NAIP2-NLRC4 inflammasome reveals nucleated polymerization. Science 2015;350(6259):404-9.

11.    Ruan J, Xia S, Liu X, Lieberman J, Wu H. Cryo-EM structure of the gasdermin A3 membrane pore. Nature 2018;557(7703):62-67.

12.    Li Y, Fu TM, Lu A, Witt K, Ruan J, Shen C, et al. Cryo-EM structures of ASC and NLRC4 CARD filaments reveal a unified mechanism of nucleation and activation of caspase-1. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2018;115(43):10845-52.

制版人：子阳

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